[發(fā)明專利]一種制備決奈達(dá)隆藥物的中間體及其方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010584813.1
• 申請日: 2010-12-13
• 公開（公告）號: CN102532074A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙立新;王水忠;張騰;張燕玲
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市科林化工有限公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于心臟藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種制備決奈達(dá)隆藥物的中間體及其方法。

背景技術(shù)

目前，決奈達(dá)隆(Dronedarone)是一種新的抗心律失常藥物。該藥具有與胺碘酮(amiodarone)類似的電生理作用，為后者的替代更新藥物，因為它不含碘。其化學(xué)名為：N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯丙酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺。現(xiàn)有技術(shù)制備此藥采用由5-硝基苯并呋喃衍生物生產(chǎn)，這樣在后期就會用到氫化催化反應(yīng)，這個反應(yīng)使用氧化鉑作為催化劑，大大增加了成本，而且氫化催化反應(yīng)本身對反應(yīng)條件要求比較嚴(yán)格，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供了一種制備決奈達(dá)隆藥物的中間體及其方法。

本發(fā)明目的是提供一種具有新結(jié)構(gòu)特點的制備決奈達(dá)隆藥物的中間體。

本發(fā)明制備決奈達(dá)隆藥物的中間體采用如下技術(shù)方案：

一種制備決奈達(dá)隆藥物的中間體，其特點是：制備決奈達(dá)隆藥物的中間體結(jié)構(gòu)通式為

其中，R為乙酰基或甲磺酰基，R₁為H，甲基或乙基或二正丁基胺丙烷基。

本發(fā)明制備決奈達(dá)隆藥物的中間體還可以采用如下技術(shù)措施：

所述的制備決奈達(dá)隆藥物的中間體，其特點是：中間體為2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，結(jié)構(gòu)式為

所述的制備決奈達(dá)隆藥物的中間體，其特點是：中間體為2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，結(jié)構(gòu)式為

所述的制備決奈達(dá)隆藥物的中間體，其特點是：中間體為2-正丁基-3-(4-羥基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，結(jié)構(gòu)式為

所述的制備決奈達(dá)隆藥物的中間體，其特點是：中間體為2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羥基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，結(jié)構(gòu)式為

本發(fā)明目的之二是提供一種宜工業(yè)化生產(chǎn)的制備決奈達(dá)隆藥物的方法。

本發(fā)明制備決奈達(dá)隆藥物的方法采用如下技術(shù)方案：

制備決奈達(dá)隆藥物的方法，包括以下工藝過程：

1)2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(1)在路易斯酸催化作用下與對甲氧基苯甲酰氯作用得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)；

2)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)在濃鹽酸作用下得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃鹽酸鹽化合物(3)；

3)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃鹽酸鹽化合物(3)在甲磺酰氯和相轉(zhuǎn)移催化劑作用下得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(4)；

4)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(4)在路易斯酸的作用下得到2-正丁基-3-(4-羥基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)；

5)2-正丁基-3-(4-羥基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)在堿性條件作用下與1，3二溴丙烷作用通過2-正丁基-3-【4-(γ-溴代丙基)羥基-苯甲酰基】-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(6)，再與二正丁基胺作用得到?jīng)Q奈達(dá)隆化合物(7)；

6)或2-正丁基-3-(4-羥基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)在堿性條件作用下與1-氯-3-二正丁基胺丙烷作用得到?jīng)Q奈達(dá)隆化合物(7)。

其中，1)步驟a中使用的路易斯酸為化合物(1)的2到5個當(dāng)量，反應(yīng)溫度為0度到30度；使用溶劑為能使化合物(1)溶解的溶劑；反應(yīng)時間為1-5小時；

2)步驟b中使用的鹽酸為10％-36％；溶劑為水和甲醇或水和乙醇或水和其他可以與水混溶的溶劑；反應(yīng)溫度為80到120度；HCl為化合物(2)的5-20當(dāng)量；

3)步驟c中使用的甲磺酰氯為化合物(3)的1.5到4個當(dāng)量；四甲基氯化銨的為化合物(3)的0.05到0.3個當(dāng)量；反應(yīng)溫度為90到140度；反應(yīng)時間為1到5小時；使用溶劑為能使化合物(3)溶解的溶劑；