[發(fā)明專利]一種制備2-氯-5-取代吡啶的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010584547.2
• 申請日: 2010-12-13
• 公開（公告）號: CN102532007A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 耿麗文;丁亞偉;楊春河;楊丙連
• 申請（專利權(quán)）人: 中國中化股份有限公司;沈陽化工研究院有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;C07C22/04;C07C17/093
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標(biāo)代理有限公司 21002
• 代理人: 周秀梅;何薇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備2-氯-5-取代吡啶的方法。

背景技術(shù)

專利US5304651和EP?722934公開了制備2-氯-5-取代吡啶化合物的方法。兩個技術(shù)方案雖然均以亞乙基酰胺類化合物、二烷基酰胺化合物和氯化試劑為原料制備2-氯-5-取代吡啶類化合物，但工藝過程有所不同。專利US5304651將三種原料加入到反應(yīng)器中，在100-140℃下，反應(yīng)10小時以上；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液直接倒入大量冰水中，然后用有機溶劑萃取，再經(jīng)濃縮、精餾得到產(chǎn)品。專利EP?722934提出了一種改進的制備方法：加入三種原料后，先低溫反應(yīng)，然后將反應(yīng)液加入到先行引入的沸騰溶劑中，同時通過蒸餾除去過量的氯化試劑，回收反應(yīng)過程形成的vilsmerier試劑，實現(xiàn)循環(huán)使用，然后反應(yīng)液在高溫下繼續(xù)反應(yīng)得到2-氯-5-取代吡啶化合物與其副產(chǎn)物的混合物。該方法雖然可以有效地回收了過量的氯化試劑，但其工業(yè)化需要特殊設(shè)備，操作繁瑣，不易控制，反應(yīng)終點仍需要在高溫下進一步完成，得到2-氯-5-取代吡啶化合物與溶劑、副產(chǎn)物(胺鹽等)的混合物中產(chǎn)品含量不到15％，專利中并未提出任何有效的分離方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的制備2-氯-5-取代吡啶及分離副產(chǎn)物氯化物的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的操作復(fù)雜、能耗大、收率低等問題，使其順利實現(xiàn)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明開發(fā)的新制備方法利用蒸餾反應(yīng)技術(shù)在反應(yīng)過程中將產(chǎn)品和副產(chǎn)氯化物不斷地從反應(yīng)體系中分離出來。反應(yīng)結(jié)束后，得到的產(chǎn)品和副產(chǎn)混合物通過簡單易行的化學(xué)分離方法分離。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種制備2-氯-5-取代吡啶(I)的方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)亞乙基酰胺類化合物(III)與二烷基甲酰胺(IV)在氯化試劑作用下制備2-氯-5-取代吡啶，反應(yīng)過程中將產(chǎn)品2-氯-5-取代吡啶(I)和副產(chǎn)氯化物(II)的混合物從反應(yīng)體系中不斷蒸出；

2)酸化上述產(chǎn)品和副產(chǎn)的混合物得到油水兩相，分出油相得到副產(chǎn)氯化物；

3)加堿調(diào)節(jié)水相的pH值至8-14，直接分出或加入萃取劑萃取分離2-氯-5-取代吡啶。

本發(fā)明所采用的原料亞乙基酰胺類化合物(III)和二烷基甲酰胺(IV)，以及制備的產(chǎn)品2-氯-5-取代吡啶(I)和副產(chǎn)氯化物(II)的結(jié)構(gòu)式如下：

式中：

R選自C₁-C₆烷基或C₁-C₃烷基苯基；R₁選自C₁-C₄烷基或芐基；R₂選自C₁-C₄烷基。

進一步優(yōu)選，R選自甲基、乙基或苯基；R₁選自甲基、乙基、丁基或芐基；R₂選自甲基。

多種氯化試劑均可用于上述反應(yīng)，其選擇是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的，例如選用雙(三氯甲基)碳酸酯等作為氯化試劑。

具體操作為：先將亞乙基酰胺類化合物(III)與二烷基甲酰胺(IV)加入到適宜的溶劑中，在適宜溫度下滴加氯化試劑與適宜溶劑的混合液。滴加完畢，通過蒸餾反應(yīng)、即反應(yīng)進行的同時連續(xù)不斷地將產(chǎn)品、副產(chǎn)物及溶劑蒸出，得到產(chǎn)品2-氯-5-取代吡啶(I)和副產(chǎn)氯化物(II)的混合物。

蒸出的混合物中還包括部分產(chǎn)品2-氯-5-取代吡啶(I)與反應(yīng)中生成的氯化氫所形成的鹽酸鹽，如式(V)所示：

反應(yīng)原料適宜的配比范圍是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。所用的適宜溶劑也屬于公知技術(shù)，例如可以選自芳香族或鹵代烴類溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等；優(yōu)選氯苯或二氯乙烷。

反應(yīng)原料亞乙基酰胺類化合物(III)可參照Journal?of?the?Chemical?Society，PerkinTransactions?1：Organic?and?Bio-Organic?Chemistry(1972-1999)(1984)，(6)，1173-82)或者EP546418中方法合成。二烷基甲酰胺(IV)大部分有市售，或者可以按照已知方法制備。

滴加氯化試劑的溫度可在0-80℃，優(yōu)選20-60℃；滴加時間通常在0.5-10小時，優(yōu)選1-5小時。