[發明專利]一種三磷酸腺苷前體脂質體及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201010578098.0
• 申請日: 2010-12-08
• 公開（公告）號: CN102018673A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發明（設計）人: 高海青;邱潔;劉勇
• 申請（專利權）人: 山東大學齊魯醫院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/7076;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/32;A61K47/34;A61P3/02
• 代理公司: 濟南日新專利代理事務所 37224
• 代理人: 謝省法

技術領域：

本發明涉及藥物制劑，尤其涉及一種三磷酸腺苷前體脂質體及其制備方法，另外還涉及該三磷酸腺苷前體脂質體的應用。

背景技術：

三磷酸腺苷(ATP)是體內組織細胞一切生命活動所需能量的直接來源，被譽為細胞內能量的“分子貨幣”，儲存和傳遞化學能，蛋白質、脂肪、糖和核苷酸的合成都需它參與，可促使機體各種細胞的修復和再生，增強細胞代謝活性，對治療各種疾病均有較強的針對性。人體中ATP的總量只有大約0.1摩爾。人體細胞每天的能量需要水解200-300摩爾的ATP，這意味著每個ATP分子每天要被重復利用2000-3000次，而且ATP不能被儲存，穩定性非常差，在體內極易分解；再者ATP為水溶性藥物，極易溶于水，相對于細胞膜的親和性不足，因此不易被缺血缺氧組織利用。正是由于以上這些因素限制了ATP在缺血缺氧引起的能量代謝障礙性疾病等領域的應用。

脂質體是由磷脂雙分子層構成的親水性囊泡，由于脂質體具有提高被包封藥物的穩定性、延長藥物的作用時間、對局部病變部位的靶向作用、降低藥物毒副作用等特點，因此脂質體作為藥物載體已廣泛應用于抗腫瘤藥物、抗菌藥物及心血管藥物等的靜脈給藥系統的工藝配方中。

常用的脂質體均為液體狀態，脂質體在液體狀態下存在著許多問題，如藥物的滲漏、粒子的聚集以及磷脂在液體狀態下的氧化、水解等，這些都嚴重影響了脂質體的工業化生產，更影響了脂質體在臨床中的應用。正是基于這些原因，為了使脂質體能夠較長時間保存，我們設計了一種固體的、穩定的ATP的前體脂質體注射劑。

發明內容：

本發明的目的之一是提供一種穩定性好，保存期長，可延長三磷酸腺苷在體內的半衰期，從而能持續改善缺血缺氧組織的功能，方便在臨床中使用的三磷酸腺苷前體脂質體；目的之二是提供制備工藝簡單，成本低，可實現規模化生產的制備方法；目的之三是提供該三磷酸腺苷前體脂質體的應用。

本發明的目的之一可通過如下技術措施來實現：

它由如下重量份配比的原料制成：

三磷酸腺苷??1～60????脂質體骨架材料????10～75

穩定劑??????5～10????凍干保護劑????????5～50；

所述的脂質體骨架材料是大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆寇酰磷脂酰膽堿、神經酰胺中的一種、其中二種或三種組合；

所述的穩定劑是膽固醇、豆甾醇、谷甾醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇、膽酸鈉、去氧膽酸鈉中的一種、其中二種或三種組合；

所述的凍干保護劑是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其中二種組合。

本發明的目的之一還可通過如下技術措施來實現：

所述的脂質體骨架材料為大豆卵磷脂或/和蛋黃卵磷脂；所述的穩定劑為膽固醇或/和膽酸鈉；所述的凍干保護劑為甘露醇或海藻糖。

本發明的目的之二可通過如下技術措施來實現：

用目的之一的原料制備三磷酸腺苷前體脂質體的方法，該方法按如下步驟進行：

a.取三磷酸腺苷加入0.1mol/L的pH＝6.0-8.0的磷酸鹽緩沖液溶解成pH＝6.8-7.4的三磷酸腺苷溶液，備用；

b.取脂質體骨架材料與穩定劑加熱熔融或用有機溶劑溶解成脂質溶液，備用；

c.先將b步驟的脂質溶液與a步驟的三磷酸腺苷溶液混勻乳化后，于25-40℃恒溫水浴中減壓旋轉蒸發后制得液態三磷酸腺苷脂質體，然后加入凍干保護劑，攪拌30-60分鐘，經冷凍干燥或噴霧干燥，得固體粉末狀三磷酸腺苷前體脂質體；或者

先將b步驟的脂質溶液置25-40℃恒溫水浴中減壓旋轉蒸發后制得脂質膜，再加入a步驟的三磷酸腺苷溶液，震蕩1-3分鐘，得液態三磷酸腺苷脂質體，然后加入凍干保護劑，攪拌30-60分鐘，經冷凍干燥或噴霧干燥，得固體粉末狀三磷酸腺苷前體脂質體。

本發明的目的之二還可通過如下技術措施來實現：

前述a步驟中所述的有機溶劑是氯仿、無水乙醇、二氯甲烷、乙醚中的一種或其中二種組合；c步驟中所述的震蕩是超聲震蕩；c步驟中所述的冷凍干燥是在-50～-60℃、-0.5～-0.1Mpa條件下的真空冷凍干燥。

本發明的目的之三可通過如下技術措施來實現：

本發明的三磷酸腺苷前體脂質體在改善缺血缺氧組織的功能時與生理鹽水或特定溶媒混合后以脂質體溶液形式的應用。

本發明的ATP前體脂質體注射劑為白色、蓬松、流動性較好的粉末，稱重、分裝于5ml安瓿中、充氮氣、滅菌、密封后即可得到成品。