[發明專利]一種替比培南的制備方法

無效

• 申請號: 201010577765.3
• 申請日: 2010-12-07
• 公開（公告）號: CN102532139A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 孫化富;吳祿春;蔡中文;羅杰;葉文潤
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: C07D477/06
• 分類號: C07D477/06;C07D477/20;B01J23/44;B01J25/02;C07D477/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學或藥物化學領域，具體涉及一種替比培南的制備方法，還進一步涉及由替比培南酯化得到替比培南酯的方法。

技術背景

替比培南酯(Tebipenem?pivoxil，L-084)是日本明治制果公司研發的第一個口服β-甲基碳青霉烯類抗生素產品，本品用于肺炎鏈球菌抗藥株感染的治療，包括持續性中耳炎和細菌性肺炎，尤其對肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌有很強活性，特別對小兒獲得性肺炎治療效果顯著，相對于其他培南類抗生素優勢明顯。本品已于2009年4月在日本獲批準推薦用于兒科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治療。

替比培南酯

根據現有文獻報道，由替比培南對硝基芐酯即式(II)化合物制備式(I)化合物的制備方法主要有兩種：一種是在磷酸鹽緩沖液/鋅粉的存在下，還原水解對硝基芐酯得到式(I)化合物，另一種是以碳酸氫鈉作為堿化試劑、鈀/炭作催化劑氫解還原對硝基芐酯得到式(I)化合物。

EP0632039專利報道以四氫呋喃/磷酸鹽緩沖溶液為溶劑，以鋅粉作為還原劑水解得到式(I)化合物、采用樹脂純化進行后處理。該方法存在以下問題：還原后的鋅溶液為乳濁液以及大量無機鹽無法去除，式(I)化合物難以從水中析出晶體，不便于產物的純化；該反應條件對反應底物和產物均不穩定，會造成β-內酰胺開環副產物，造成雜質增加；后處理需柱層析才能分離純化，增加了操作難度，致使收率和質量降低，難于實現工業化生產。

J.Antibiot.2006，59(4)：241-247報道了由替比培南對硝基芐酯即式(II)化合物催化氫化制備式(I)化合物的制備方法，該方法在正丁醇/水混合溶劑中，以碳酸氫鈉作為堿化試劑、鈀/炭作為催化劑催化氫化脫保護基對硝基芐酯，后處理采用酸化后析晶得到固體。該方法克服了EP0632039中的鋅還原水解操作帶來后處理不易純化的缺點，簡化后處理操作的步驟，減少產物被降解的速度，但該方法也存在以下缺點：以碳酸氫鈉作為堿化試劑，氫解緩慢且不徹底，反應完全需要延長反應時間，易導致產物在堿性環境下開環降解，影響產物收率和質量；在后處理過程中需要加入鹽酸中和后析晶，易導致無機鹽超標，同時也會造成產物的降解破壞，這些降解的雜質將影響后續反應以及增加終產品的純化難度，直接影響后續反應的收率。

為了克服上述缺點，本發明旨在提供一種新的催化氫化制備式(I)化合物的方法，該方法得到的式(I)化合物進一步用于制備替比培南酯。

發明內容

本發明的目在于提供一種催化氫化制備高純度、適用于工業化生產的替比培南即式(I)化合物(化學名：(4R，5S，6S)-3-[[1-(4，5-二氫-2-噻唑基)-3-氮雜環丁烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)的方法。

為了實現該目的，本發明提供一種制備式(I)化合物的方法，其特征在于：由式(II)化合物在有機堿和金屬催化劑存在下催化氫化得到式(I)化合物，

其中

上述方法還可以進一步包括析晶步驟。

上述方法中所述的“金屬催化劑”為鈀類催化劑和Raney鎳(雷尼鎳)催化劑，其中鈀類催化劑選自氧化鈀、鈀黑和載體鈀三種類型的催化劑。所說的“載體鈀”為負載型鈀催化劑，優選鈀與碳的混合物，更優選活性炭負載鈀催化劑(Pd/C)或氫氧化鈀催化劑(Pd(OH)₂/C)，其中鈀含量為5～20％，優選10％。其催化劑用量與式(II)化合物的重量比為0.1∶1～0.5∶1，優選0.15∶1～0.3∶1。

上述方法中所述的“有機堿”選自吡啶、烷基取代吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等，優選取代吡啶如2，6-二甲吡啶、2，4-二甲基吡啶等。有機堿的用量與(II)化合物的摩爾比為1∶1～6∶1，優選4∶1～5∶1。

本發明的上述方法，還包括反應溶劑，該溶劑選自有機溶劑或含水有機溶劑，所說有機溶劑選自醇類或醚類，所說的醇類可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異戊醇等低級脂肪烴醇，優選正丁醇，所說的醚為乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環等，優選四氫呋喃。所述的含水有機溶劑優選四氫呋喃與水的混合溶劑，正丁醇與水的混合溶劑。

上述方法中所述的析晶，其析晶溶劑選自有機溶劑與水互溶的混合物溶劑，所述有機溶劑優選低級醇和酮，低級醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等，酮選自丙酮、丁酮、2-甲基異戊酮等。