[發(fā)明專利]一種螺環(huán)丙基甲酰衍生物的中間體化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010577371.8
• 申請日: 2010-12-07
• 公開（公告）號: CN102557941A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設計）人: 吳波;林松;易奮飛
• 申請（專利權）人: 成都睿智化學研究有限公司
• 主分類號: C07C69/753
• 分類號: C07C69/753;C07C67/347;C07C69/608;C07C67/42
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;鐘華

技術領域

本發(fā)明涉及一種螺環(huán)丙基甲酰衍生物的中間體化合物的制備方法。

背景技術

近年來，螺環(huán)類化合物因其獨特的結構和活性倍受化學工作者關注，一些螺環(huán)丙基甲酰衍生物由于它們在前藥方面的價值而被大量合成。如化合物A具有抑制巰基蛋白酶的活性(參考文獻：US2009/0275523)；化合物B能夠結合并調(diào)節(jié)神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體的活性(參考文獻：WO2009/111550)；化合物C與大麻素受體1和大麻素受體2之間有很強的親和力(參考文獻：J.Med.Chem.2010，53，295-315)。

三員和四員螺環(huán)張力大，在自然界非常少見，合成難度大?，F(xiàn)有技術中關于螺環(huán)丙基甲?；Y構的合成方法報導很少，該結構主要通過環(huán)外雙鍵與重氮乙酸乙酯的反應進行合成(參考文獻：J.Org.Chem.1993，58，502-505；J.Org.Chem.2001，66，8260-8263；US2004/0077616；Tetrahedron?Lett.2009，50，2793-2796)。該方法是合成螺環(huán)丙基甲酸酯的通用方法，收率良好(約70～80％)，但原料環(huán)外乙烯，特別是三員和四員環(huán)的環(huán)外乙烯，其合成難度大、產(chǎn)率低、成本高，只適合實驗室小量制備，難以實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

制備環(huán)丙基甲酰衍生物的途徑主要是通過烯烴與碳卡賓反應，目前常用的方法有以下三種：

1、二碘甲烷在銅鋅偶試劑作用下與烯烴反應生成環(huán)丙烷環(huán)。這是早期制備環(huán)丙基的常用方法，但這種方法成本高，產(chǎn)率通常較低，而且不易得到高純度產(chǎn)物。如：用不易制得的底物烯烴D與3倍量的二碘甲烷和4.5倍量的鋅銅偶試劑回流60h，得到底物(73％)和產(chǎn)物(27％)的混合物，重復反應三次也不能使烯烴反應完全，得到底物(7％)和產(chǎn)物(76％)的混合物(參考文獻：J.Org.Chem.1968，3828-3838)。

類似報道(參考文獻：J.Am.Chem.Soc.1959，4256-4264)如：

當R為甲基時產(chǎn)率32％，R為對甲氧苯基時產(chǎn)率為29％。

2、鈀催化下，用重氮甲烷與碳碳雙鍵關三員環(huán)。

該方法對R為芳香和脂肪烴基時都有較好產(chǎn)率80～98％，但需要大大過量的非常危險的重氮甲烷(高毒，極易爆炸)和昂貴的醋酸鈀，很不適合工業(yè)放大(Chem.Pharm.Bull.1995，2075-2081)。

3、用三甲基碘化亞砜提供碳卡賓形成環(huán)丙基。

當R為芳香烴基或雜環(huán)基時，有中等產(chǎn)率(50～80％)(US2005/245529；US2008/171754；EP2141150)；但R為正丙基時產(chǎn)率很低35％(US3978229)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術問題是克服了現(xiàn)有的制備螺環(huán)丙基甲酰衍生物的方法中原料環(huán)外乙烯價格昂貴、不易合成，制備成本高，難以工業(yè)化等缺陷，而提供了一種螺環(huán)丙基甲酰衍生物的中間體化合物的制備方法。本發(fā)明的制備方法操作簡便，產(chǎn)物易于純化、收率高、純度高，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，本發(fā)明涉及一種如式I所示的螺環(huán)丙基甲酰衍生物的中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟：有機溶劑中，在堿的作用下，將如式II所示的化合物與三甲基碘化亞砜反應，即可；

其中，n為1、2、3、4、5或6；R為碳原子數(shù)為1～6的烷基，所述的碳原子數(shù)為1～6的烷基較佳的為甲基、乙基或正己基。

其中，所述的有機溶劑可為本領域此類反應的常規(guī)溶劑，較佳的為四氫呋喃、乙醚、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亞砜(DMSO)中的一種或多種，更佳的為DMSO。所述的有機溶劑與三甲基碘化亞砜的體積質(zhì)量比較佳的為5～100ml/g，更佳的為5ml/g。所述的三甲基碘化亞砜的用量較佳的為化合物II摩爾量的1～10倍，更佳的為1.5倍。所述的堿可為本領域此類反應的常規(guī)堿，較佳的為氫化鈉、氫化鈣、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鉀中的一種或多種，更佳的為氫化鈉。所述的堿的用量較佳的為三甲基碘化亞砜摩爾量的1～10倍，更佳的為1倍。所述的反應的溫度較佳的為-15～100℃，更佳的為0～25℃。所述的反應的時間較佳的以檢測反應完全為止，一般為2～24小時。

本發(fā)明中所述的如式II所示的化合物可由下述方法制得：有機溶劑中，在堿的作用下，將化合物III與化合物IV或化合物V進行Wittig反應，即可；