[發(fā)明專(zhuān)利]抗腫瘤藥物鉑配合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010576196.0
• 申請(qǐng)日: 2010-12-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102093424A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張金超;李路偉;馬麗麗;張芳芳;王立偉;秦新英;李小六
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 河北大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07F15/00
• 分類(lèi)號(hào): C07F15/00;A61K31/555;A61K31/282;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專(zhuān)利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種鉑配合物及其在治療癌癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

癌癥，即惡性腫瘤，已成為當(dāng)今世界上死亡率最高的常見(jiàn)多發(fā)病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)最新報(bào)告稱(chēng)，“全球癌癥患者在上世紀(jì)最后30年里翻了一番，估計(jì)這一數(shù)字在2020年前將再翻一番，2030年前將增至上世紀(jì)最后30年的3倍”。因此，抗腫瘤藥物研究長(zhǎng)期以來(lái)一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。然而，現(xiàn)有抗腫瘤藥物存在著毒副作用大、耐藥性等缺點(diǎn)，因此，深入系統(tǒng)研究高效低毒且與現(xiàn)有抗腫瘤藥物沒(méi)有耐藥性的新型抗腫瘤藥物已成為非常重要且急迫的課題。

現(xiàn)今順鉑已成為世界上用于治療癌癥最為廣泛的3種藥物之一。盡管順鉑的應(yīng)用是成功的，但同時(shí)也存在許多缺點(diǎn)，使用它會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的腎、神經(jīng)和惡心嘔吐等毒副反應(yīng)；抗癌譜有限，對(duì)大多數(shù)的癌種無(wú)效；有的癌種天生對(duì)順鉑就耐受，而有的癌種首次使用順鉑后即對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性。這些缺點(diǎn)限制了順鉑更為廣泛的應(yīng)用。順鉑出現(xiàn)后，鼓舞了許多化學(xué)工作者，先后合成了數(shù)千種鉑的配合物進(jìn)行抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，到目前為止約有30余個(gè)配合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但僅有卡鉑和奧沙利鉑獲批準(zhǔn)廣泛地應(yīng)用于臨床。另外，還有幾個(gè)鉑配合物在少數(shù)幾個(gè)國(guó)家獲批準(zhǔn)上市：例如，奈達(dá)鉑在日本獲批準(zhǔn)用于治療頭頸部腫瘤等；樂(lè)鉑在德國(guó)獲批準(zhǔn)用于治療食道癌等。我國(guó)學(xué)者在該領(lǐng)域也做了大量有價(jià)值的工作，唐雯霞等曾合成了系列金剛烷胺的鉑(II)和(IV)配合物，并研究了它們對(duì)L1210細(xì)胞的增殖抑制作用；茍少華等設(shè)計(jì)合成了9種含有天然D(+)-樟腦衍生的1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺為配體的鉑(II)配合物，體外生物活性測(cè)試表明，部分配合物對(duì)A549人肺癌細(xì)胞和HCT-116人結(jié)腸癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性；張金超等報(bào)道了一種以碘離子作為橋聯(lián)基團(tuán)的單橋雙核鉑類(lèi)配合物----二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)己胺)合二鉑(II)對(duì)人膀胱癌細(xì)胞EJ等五種腫瘤細(xì)胞的活性明顯好于順鉑，急性毒性低于順鉑和卡鉑，體內(nèi)藥效學(xué)研究表明，明顯抑制人卵巢癌A2780及人結(jié)腸癌HCT-116裸鼠異體移植性腫瘤的生長(zhǎng)，抑制率高達(dá)89.2％。迄今為止有關(guān)磺酰化去質(zhì)子氨基酸二陰離子/二胺或亞胺合鉑配合物的抗癌活性研究國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一類(lèi)新的具有藥用價(jià)值的鉑配合物；

本發(fā)明目的之二是提供目的一所述鉑配合物在制備治療癌癥的藥物的用途。

本發(fā)明目的之三是提供目的一所述鉑配合物的制備方法。

式中N-N代表一個(gè)二胺化合物的基團(tuán)，兩個(gè)胺基和鉑相連，N-N獨(dú)立選自脂肪族二胺和取代的脂肪族二胺，芳香族二胺/亞胺和取代的芳香族二胺/亞胺；式中R1或R2獨(dú)立選自氫、取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。

優(yōu)選的取代基N-N獨(dú)立選自芳香族二胺/亞胺；R1或R2獨(dú)立選自環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。

更優(yōu)選的取代基N-N獨(dú)立選自芳香族二胺/亞胺；R1或R2獨(dú)立選自芳基或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。

本發(fā)明特別優(yōu)選的鉑配合物化學(xué)式和化學(xué)名稱(chēng)是：

[Pt(Bipy)(Tsgly-N，O)]·2H2O，(2，2’-聯(lián)吡啶對(duì)甲苯磺酰-L-甘氨酸二陰離子合鉑，a)，

[Pt(Bipy)(Tsser-N，O)]·H2O，(2，2’-聯(lián)吡啶對(duì)甲苯磺酰-L-絲氨酸二陰離子合鉑，b)，

[Pt(Bipy)(Tsleu-N，O)]，(2，2’-聯(lián)吡啶對(duì)甲苯磺酰-L-亮氨酸二陰離子合鉑，c)，

[Pt(Bipy)(Tsval-N，O)]，(2，2’-聯(lián)吡啶對(duì)甲苯磺酰-L-苯丙氨酸二陰離子合鉑，d)，

[Pt(Bipy)(Tsphe-N，O)]，(1，10-鄰菲啰啉對(duì)甲苯磺酰-L-丙氨酸二陰離子合鉑，e)，

[Pt(Phen)(Tsser-N，O)]，(1，10-鄰菲啰啉對(duì)甲苯磺酰-L-絲氨酸二陰離子合鉑，f)，

[Pt(Phen)(Tsphe-N，O)]，(1，10-鄰菲啰啉對(duì)甲苯磺酰-L-苯丙氨酸二陰離子合鉑，g)，

[Pt(en)(Tsser-N，O)]，(乙二胺對(duì)甲苯磺酰-L-絲氨酸二陰離子合鉑，h)，

最優(yōu)選的，本發(fā)明鉑配合物是：

[Pt(Bipy)(Tsgly-N，O)]·2H2O(a)；2，2’-聯(lián)吡啶對(duì)甲苯磺酰-L-甘氨酸二陰離子合鉑；

[Pt(Bipy)(Tsser-N，O)]·H2O(b)；2，2’-聯(lián)吡啶對(duì)甲苯磺酰-L-絲氨酸二陰離子合鉑；