[發明專利]新的氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物

無效

• 申請號: 201010573340.5
• 申請日: 2010-11-29
• 公開（公告）號: CN102127004A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: P·卡薩拉;A-M·科勒;A·戴諾;P·萊斯塔格;F·帕納伊
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;C07C55/07;C07C51/41;C07C59/265;A61K31/403;A61K31/198;A61P25/28;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/20;A61P25/18;A61P25/16;A61P25/14
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;隋曉平

本發明涉及新的氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物。

從它們在體內與中樞組胺能系統的相互作用的藥理學觀點考慮，本發明化合物具有重要的價值。

由于出生時平均壽命的增加而導致的人口老齡化也使得與年齡有關的神經病理學的發病率大幅度上升，特別是阿爾茨海默病。腦老化、特別是與年齡有關的神經病理學的主要臨床表現為記憶和認知功能的缺失，這些表現可能導致癡呆。

神經藥理學研究表明，在中樞神經系統中，通過中樞組胺能系統，組胺在生理學或病理生理學狀態中發揮神經遞質或神經調節劑的作用(Pell和Green，Annu.Rev.Neurosci.，1986，9，209-254；Schwartz等，Physiol.Rev.，1991，71，1-51)。因此，人們已經證明，組胺與各種生理學和行為過程有關，例如體溫調節、神經內分泌調節、傷害感受、晝夜節律、發呆的狀態、運動性、攻擊性、飲食行為、學習和背誦以及突觸可塑性(Hass等，組胺能神經元：形態和功能(Histaminergic?neurones：morphology?and?function)，Boca?Raton，FL：CRC?Press，1991，第196-208頁；Brown等，Prog.Neurobiology，2001，63，637-672；Smith等，Neuroimmunomodulation?2007，14，第317-325頁)。

在動物中進行的研究表明，組胺的內源性超突觸(extra-synaptic)水平的增加使其能夠提高警覺性、學習和記憶過程并能夠調節食物的攝取(Brown等，Prog.Neurobiol.，2000，63，637-672；Passani等，Neurosci.Biobehav.Rev.，2000，24，107-113)。因此，能夠在中樞中增加組胺總量(turn?over)或釋放的化合物的可能的治療適應癥為治療與腦老化相關的、與急性和慢性神經退行性疾病相關的以及與神經分裂癥相關的認知缺失，也可以?治療情緒障礙、妥瑞氏綜合征(Gulhan?Ercan-Sencicek等，New?England?Journal?of?Medicine，2010年5月20日，1901-1908)、精神分裂癥、睡眠障礙、睡眠-覺醒節律障礙以及注意力缺陷多動綜合征。另外，研究表明，向與調節飽腹感有關的中樞下丘腦核中注射組胺能夠減少大鼠的進食。而且，已經證明了在遺傳性肥胖大鼠中組胺傳遞的功能降低(Machidori等，Brain?Research，1992，590，180-186)。因此，進食行為障礙和肥胖也是本發明化合物的可能的治療適應癥。

本發明涉及新的氮雜雙環化合物，由于3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷環體系的存在，它們與WO2005/089747中所述化合物不同。

令人驚奇的是，與WO2005/089747中化合物在結構方面的不同使得本發明化合物不僅具有顯著的改善認知(pro-cognitive)的特性，而且具有強效的喚醒、抗鎮靜、抗催眠和抗焦慮特性。

在神經學水平上，這些活性的組合不僅開啟了與腦老化、神經退行性疾病或顱外傷相關的認知障礙的新的治療之門，而且也提供了治療與這些病理相關的心理行為疾病(例如睡眠障礙、情感淡漠和/或抑郁狀態)的新的治療途徑。另外，本發明化合物的藥理學特征也使其能夠作為在精神領域中的新療法，例如妥瑞氏綜合征、精神分裂癥、情緒障礙或睡眠障礙。

更具體地講，本發明涉及式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體，還涉及其與可藥用的酸或堿形成的加成鹽：

其中：

◆ALK代表亞烷基鏈，

◆W代表基團?

其中R和R′彼此獨立代表氫原子或者直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基，該烷基任選被一或多個選自鹵素、羥基和烷氧基的基團所取代，

應當理解：

-術語“亞烷基，，代表具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈二價基團，

-術語“烷氧基”代表烷基-氧基團，其中為直鏈或支鏈的烷基鏈具有1-6個碳原子。

所述可藥用酸可以包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。

所述可藥用堿包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔-丁基胺等。