[發(fā)明專利]一種類寡肽手性固定相及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010572427.0
• 申請(qǐng)日: 2010-12-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102059105A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁鑫淼;柯燕雄;吳海波;羅淼;殷承華;蘇小兵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號(hào): B01J20/29
• 分類號(hào): B01J20/29;B01J20/30
• 代理公司: 上海翼勝專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 31218
• 代理人: 刁文魁;翟羽

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)中的手性固定相技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種類寡肽手性固定相及制備方法。

背景技術(shù)

手性是自然界普遍存在的現(xiàn)象。手性物質(zhì)的對(duì)映體之間有許多相同的理化性質(zhì)，如熔點(diǎn)、溶解度、發(fā)生相同類型的化學(xué)反應(yīng)等等。但是，也有一些理化性同有極大的差異，如旋光性、氣味、與手性物質(zhì)相互作用產(chǎn)生不同的產(chǎn)物，特別是許多與生物體密切相關(guān)的生化反應(yīng)均與物質(zhì)的手性相關(guān)聯(lián)，是因?yàn)樯顒?dòng)的生化反應(yīng)與有機(jī)物的手性具有相關(guān)性。手性化學(xué)藥物的對(duì)映體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程及毒性存在著顯著的差異。廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)的手性除草劑、殺蟲(chóng)劑和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑也同樣表現(xiàn)出強(qiáng)烈的生物識(shí)別作用。因?yàn)樽鳛樯顒?dòng)重要基礎(chǔ)的生物大分子，如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等幾乎全是手性的。美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)于1992年發(fā)布了手性藥物指導(dǎo)原則，它要求所有在美國(guó)上市的消旋體類新藥，生產(chǎn)者都必須提供報(bào)告，說(shuō)明藥物中所含的對(duì)映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。基于以上原因，獲得對(duì)映純的化合物對(duì)于化學(xué)、生物或是藥學(xué)的應(yīng)用目的是非常必要的。

手性物質(zhì)的分離對(duì)人類的重大意義是絕對(duì)不可忽視的。拆分對(duì)映體常用的方法有化學(xué)法、酶法和色譜法。相對(duì)于前兩者，色譜法因具有回收率和選擇性高、重復(fù)性好、操作簡(jiǎn)單、成本較低等優(yōu)點(diǎn)而被人們廣泛接受。目前使用最為廣泛、有效的手性分離方法為高效液相手性色譜法，其分離光學(xué)異構(gòu)體的方法又分為間接的手性試劑衍生化法和直接的手性流動(dòng)相添加劑法與手性固定相法，其中，后者的手性固定相法由于直接、快速、有效、簡(jiǎn)便、容量大的優(yōu)點(diǎn)，更適合于制備級(jí)色譜。

由于蛋白質(zhì)手性固定相作為一類重要的手性固定相具有較高的手性選擇性，含有肽鍵的Pirkle型小分子手性固定相的制備引起了人們的極大關(guān)注。2005年，Tingyu?Li課題組首次將多個(gè)L-脯氨酸分子通過(guò)肽鍵相互連接并對(duì)末端氨基加以保護(hù)，然后鍵合到功能化的硅膠表面，從而制成了一種新型的脯氨肽手性固定相。此類手性固定相的手性選擇劑由于具有螺旋的二級(jí)結(jié)構(gòu)，因而具有廣泛、較高的手性分離能力。再經(jīng)過(guò)一系列的優(yōu)化，該固定相的手性分離能力甚至要比一些商品化的手性固定相還要好。2005年之后，又有人以其他手性氨基酸為手性源，采用類似的方法制成了一些氨基酸肽手性固定相，同樣也都具有一定的手性識(shí)別能力。

近二十年來(lái)，一種N-取代的甘肽（又叫“類肽”化合物），常作為多肽與蛋白質(zhì)的仿體用于生物與制藥領(lǐng)域，但在手性固定相上的應(yīng)用尚為空白。當(dāng)N上取代基為α-手性基團(tuán)時(shí)，該種“類肽”化合物被證明具有螺旋的二級(jí)結(jié)構(gòu)。考慮到具有螺旋結(jié)構(gòu)的寡肽可以用作很好的手性選擇劑，所以，本發(fā)明采用新的方法合成了N上取代基為S-苯乙基的“類肽”化合物，并成功地將其用作手性固定相的手性選擇劑，制成一種新型的類寡肽手性固定相。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于在上述現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)化學(xué)合成的方法將若干個(gè)胺單元相互連接起來(lái)并鍵合到載體表面，提供一種目前沒(méi)有的類寡肽手性固定相；本發(fā)明的第二目的是，提供所述類寡肽手性固定相的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：

一種類寡肽手性固定相，其特征是，由手性選擇劑、連接臂和載體組成，所述的手性選擇劑或是具有結(jié)構(gòu)通式（Ⅰ）?的化合物，或是由胺化合物橋連一起制成的類寡肽化合物，通過(guò)涂覆或（硅烷偶聯(lián)劑）共價(jià)鍵連接的方式固載到載體表面；所述的連接臂為共價(jià)鍵的連接臂；所述的載體為硅膠及色譜用填料；

——所述的結(jié)構(gòu)通式（Ⅰ）為：

?

式中：

n為1～10的任一整數(shù)；

R₁、R₂、R₃為氫、脂肪烷烴基、環(huán)烷烴基、含有取代基或不含取代基的芳基、芳烷基、萘基、蒽基，或?yàn)?CONR、-COOR，R為氫或脂肪烷烴基；

R₁、R₂所連的碳與R₃所連的碳必須至少有一個(gè)為手性碳；

R₁/R/R₃還有一個(gè)或更多的手性中心。

所述的類寡肽化合物是首先由橋連試劑與胺制成的酰胺化合物，然后再與另一分子胺發(fā)生取代反應(yīng)制成仲胺化合物，其中橋連試劑的結(jié)構(gòu)如通式(Ⅱ)所示：

式中：

X為OH、Cl或Br中的任何一種；

Y為Cl、Br或I中的任何一種；

R₃為氫、脂肪烷烴基、環(huán)烷烴基、含有取代基或不含取代基的芳基、芳烷基、萘基、蒽基的任何一種。