[發明專利]一類2-環丙基-4-取代苯氧基喹啉衍生物、其制備方法、中間體及其應用

有效

• 申請號: 201010567219.1
• 申請日: 2010-11-26
• 公開（公告）號: CN102477032A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發明（設計）人: 蔡正艷;周偉澄;趙士魁;周曉天;林快樂;毛黎光
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;C07F9/60;C07D215/56;C07D215/54;C07D215/233;A61K31/4709;A61P3/06
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明涉及一類2-環丙基-4-取代苯氧基喹啉衍生物、其制備方法、中間體及其在醫藥領域中的應用。

背景技術

自從高膽固醇血癥被確認為動脈粥樣硬化和心血管疾病的重要致病因素以來，關于降血脂藥物的研究發展迅速。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(又稱“他汀”類)是降血脂藥的主流產品(蔡正艷，周偉澄，HMG-CoA還原酶抑制劑的研究進展，中國新藥雜志，2006，15(22)：1907-1911)。目前已上市的全合成他汀藥物有氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。這些藥物的數量和種類還遠不能滿足人們的需求，科研人員還必須努力探索，尋找更加高效、廉價、副作用小的新型藥物。

現有技術中，全合成他汀藥物的結構由母環(吲哚環、吡咯環、喹啉環、嘧啶環等)和側鏈兩部分構成。對以匹伐他汀為代表的喹啉衍生物結構改造的研究表明：將喹啉環2位上的氫原子用環丙基取代，并在3位上引入側鏈，得到的喹啉衍生物具有較好的抑制HMG-CoA還原酶的活性；在喹啉環上6、7和8位引入甲基、氯原子或甲氧基等基團，得到的衍生物也具有較好的抑酶活性(蔡正艷，周偉澄.HMG?CoA還原酶抑制劑的研究進展，中國新藥雜志，2006，15(22)：1907-1911)。現有技術中，喹啉環4位一般直接與對氟苯基連接，中國專利CN101210011和CN101220021分別公開了在喹啉環4位通過硫原子和氧原子與苯環相連的兩類化合物，這些化合物均具有良好的抑制HMG-CoA還原酶的活性。而在喹啉環2位引入環丙基的同時，在4位通過氧原子與芳環連接的的化合物至今未見報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一類2-環丙基-4-取代苯氧基喹啉衍生物、其制備方法、中間體及其在制備抑制HMG-CoA還原酶或治療高血脂相關性疾病的藥物中的應用。與現有技術相比，本發明的2-環丙基-4-取代苯氧基喹啉衍生物具有較佳的抑制HMG-CoA還原酶的活性。

因此，本發明涉及一類如式A所示的2-環丙基-4-取代苯氧基喹啉衍生物；

其中，R₁為H或鹵素；R₂為H、鹵素、C₁～C₄的烷氧基或如式Q所示的基團；R₃為H、鹵素或如式Q所示的基團；R₄為如式Q所示的基團；

式Q中，R為H、鹵素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

其中，當R₁為鹵素時，所述的鹵素較佳的為F、Cl、Br或I，更佳的為F。

其中，當R₂為鹵素時，所述的鹵素較佳的為F、Cl、Br或I，更佳的為F；當R₂為C₁～C₄的烷氧基時，所述的C₁～C₄的烷氧基較佳的為甲氧基。

其中，當R₃為鹵素時，所述的鹵素較佳的為F、C1、Br或I，更佳的為F。

式Q中，當R為鹵素時，所述的鹵素較佳的為F、Cl、Br或I，更佳的為F；當R為C₁～C₄的烷基時，所述的C₁～C₄的烷基較佳的為異丙基；當R為C₁～C₄的烷基時，所述的C₁～C₄的烷基較佳的為甲氧基。

本發明中，所述的如式A所示的2-環丙基-4-取代苯氧基喹啉衍生物較佳的為包括下列化合物：

A1：(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-環丙基-4-(苯氧基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮；

A2：(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-環丙基-4-(3-氟苯氧基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮；

A3：(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-環丙基-4-(4-氟苯氧基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮；

A4：(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-環丙基-4-(3-甲氧基苯氧基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮；