[發明專利]藥物組合物

有效

• 申請號: 201010564784.2
• 申請日: 2006-05-26
• 公開（公告）號: CN102048734A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 富士原和之
• 申請（專利權）人: 大日本住友制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K47/36;A61K9/20;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/26;A61P25/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 高旭軼

本發明申請是PCT專利申請PCT/JP2006/310571，申請日為2006年5月26日發明名稱為“藥物組合物”的發明專利申請的分案申請，母案進入中國的申請號為200680018223.4。

技術領域

本發明涉及具有良好崩解特性的口服制劑，該制劑包括活性成分N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-雙環[2，2，1]庚烷二酰亞胺·鹽酸鹽(lurasidone)。更具體地，本發明涉及口服給藥制劑，特別是片劑，其包括lurasidone作為活性成分，該制劑具有相同的活性成分溶出特性，甚至當活性成分在制劑中的含量發生變化時，溶出特性也是相同的。

背景技術

專利文獻1公開了lurasidone這樣的化合物可經口服給藥，口服制劑可以通過將活性成分與常用載體、賦型劑、粘合劑、穩定劑等共混來制備，但是該文獻沒有公開不但具有速溶性，而且具有相同的活性成分溶出特性的口服制劑，即使這些活性成分在該制劑中的含量會在很大范圍內變化也是如此，特別是該文獻沒有公開這樣一種口服制劑，其中該制劑中的活性成分含量增高，其溶出特性與每片中具有較低含量的多藥片中的活性成分的溶出特性相似。

為了確保實現當給藥具有不同含量的活性成分的藥物制劑后具有生物等效性的目的，從而使彼此之間具有相同的劑量，人們已經出版了一本指南，即“具有不同含量的口服固體劑型生物等效性研究指南”(Notification?No.64?of?the?Evaluation?and?Licensing?Division，Pharmaceutical?and?Food?Safety?Bureau，promulgated?on?February?14，2000)，其中該指南要求具有不同含量的藥物制劑應當在每一種測試溶液中具有相同的溶出特性，所述測試溶液如pH為1.2，3.0至5.0和6.8的緩沖液(其分別相當于胃液、腸道和口腔處的pH值)，水和食鹽水。

專利文獻2公開了含有lurasidone作為活性成分的口服制劑，該制劑具有速溶性，并且當制劑中的活性成分含量變化時，該制劑仍然具有相同的溶出特性，特別是該文獻公開了一種活性成分含量增加的口服制劑，該制劑的溶出特性與每片中具有較低含量的多藥片的溶出特性相似，并且能從該制劑中以所需濃度釋放出微溶于水的活性成分。

專利文獻2進一步公開了一種口服制劑，特別是一種片劑，該片劑的活性成分能速溶，甚至在制劑中的活性成分含量在幾毫克至數十毫克范圍內(如5mg至20mg，或5mg至40mg)變化時也能速溶，而且該片劑在相同的成分比率的情況下具有相同的溶出特性。一般來講，人們希望口服制劑是具有較高含量的活性成分的制劑，從而實現較好的臨床效果，或者希望與多藥片具有相同溶出特性的制劑并能以所需濃度在較寬含量范圍內從該制劑中釋放活性成分，從而根據病人的身體狀況調解臨床效果。在專利文獻2中公開的技術可以提供范圍為5mg至40mg?lurasidone/片相同溶出特性的口服制劑，如圖1所示。然而，如圖2所示，當每片中的活性成分的含量增加一倍時，即為80mg片劑時，該藥片不再具有相同的溶出特性。因此，目前還需要一次服用多藥片或采用具有較大體積的藥片，這種藥片在服用時存在一定困難。因此，對于如lurasidone這樣的微溶于水的活性成分來說，很難提供具有相同溶出特性的口服制劑，甚至在活性成分含量較高或含量較寬范圍時也是如此。

在專利文獻2中，水溶性聚合粘合劑包括淀粉，但在該文獻中沒有公開預糊化淀粉。所述預糊化淀粉已知能顯著提高藥物組合物的崩解和溶出，如在專利文獻3中所述的那樣，但是如在非專利文獻1中所述，預糊化淀粉通常以10％或更低的濃度使用。

專利文獻1：??JP2800953

專利文獻2：??WO2002/024166

專利文獻3：??JP2000-26292

非專利文獻1：藥物賦型劑手冊第二版，491，1994，The?Pharmaceutical?Press

發明內容

本發明致力于提供一種含有lurasidone作為活性成分的口服制劑，該制劑具有速溶性，并且即使該制劑中的活性成分的含量在較寬范圍內變化時該制劑具有相同的溶出特性，特別是本發明提供一種活性成分含量增加的口服制劑，該制劑的溶出特性與每片中活性成分含量較低的多藥片的溶出特性相似，并且能從該制劑中以所需濃度釋放出活性成分。