[發明專利]聚合物納米水凝膠及其制備方法

有效

• 申請號: 201010563357.2
• 申請日: 2010-11-26
• 公開（公告）號: CN102093555A
• 公開（公告）日: 2011-06-15
• 發明（設計）人: 莊秀麗;丁建勛;高曉曄;肖春生;湯朝暉;陳學思
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C08G69/40
• 分類號: C08G69/40;C08G65/48;C08J3/24;C08J3/075;A61K9/00;A61K47/34
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 魏曉波;逯長明

技術領域

本發明涉及納米水凝膠技術領域，尤其涉及一種聚合物納米水凝膠及其制備方法。

背景技術

藥物緩釋是將藥物與藥物載體結合，在體內通過擴散、滲透等方式，使藥物以適當的濃度持續地釋放，從而充分發揮藥物功效。聚酯、聚氨基酸等高分子聚合物由于具有無毒、生物相容性較好、可生物降解等優點而成為藥物載體的主要材料。

高分子聚合物通常以固體聚合物、聚合物納米膠束或聚合物納米水凝膠的形式發揮藥物載體的作用。其中，固體聚合物需要移植入人體，會造成手術創傷；聚合物納米膠束是由具有親水嵌段和疏水嵌段的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成的納米尺寸的核-殼型膠束，在自組裝過程中，疏水嵌段構成膠束的內核，而親水嵌段則在膠束內核的周圍構成膠束的外殼。聚合物納米膠束具有粒徑可控、體內循環時間長、可以進行靶向性修飾等優點，研究較為廣泛，尤其是能夠對外界環境刺激作出響應的環境響應性聚合物納米膠束具有更好的應用前景，如Journal?of?the?American?Chemical?Society(Vol.132，p442～443，2010)公開了一種聚乙二醇單甲醚-b-二硒鍵連接聚合物-b-聚乙二醇單甲醚兩親性三嵌段聚合物，其在水中能夠形成膠束，并對氧化劑和還原劑均具有敏感性。但是，由于膠束是線型嵌段共聚物在水中自組裝形成的不穩定體系，較易受到血液循環系統的影響而發生藥物的突然釋放，從而影響藥物的療效。

聚合物納米水凝膠是由內部交聯的納米聚合物粒子在水中分散形成的凝膠，是一種高分子網絡體系，不容易受血液循環系統的影響發生藥物的突然釋放，而且具有良好的生物相容性，是藥物載體的理想選擇，其中，能夠對細胞內環境的刺激，如pH值、溫度、還原劑、氧化劑或酶等作出響應的水凝膠具有良好的應用前景。如申請號為200610148155.5的中國專利文獻公開了一種溫敏性化學交聯水凝膠，由聚乙二醇為親水嵌段，可降解的聚酯為疏水嵌段組成的兩親性嵌段共聚物為主體，接上可交聯基團形成的聚合物化學交聯水凝膠，該水凝膠僅對溫度敏感，對還原劑不敏感，作為藥物載體在腫瘤細胞內的應用受到限制。

發明內容

有鑒于此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種聚合物納米水凝膠及其制備方法，本發明提供的聚合物納米水凝膠不僅具有良好的生物相容性和生物降解性，還具有還原劑敏感性。

本發明提供了一種聚合物納米水凝膠，其聚合物基質包括具有式(I)結構或式(II)結構的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物通過二硒鍵分子內交聯：

其中，10≤n≤500，x∶y＝1∶0.1～10，m為聚合度，10≤m≤1000。

本發明還提供了一種上述技術方案所述的聚合物納米水凝膠的制備方法，包括以下步驟：

將端氨基親水聚合物、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-內羧酸酐溶解在無水溶劑中，攪拌反應得到第一中間產物，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-內羧酸酐的摩爾總數與所述端氨基親水聚合物的摩爾數的比例為10～1000∶1，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內羧酸酐與所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-內羧酸酐的摩爾比為1∶0.1～10，所述端氨基親水聚合物具有式(III)結構或式(IV)結構：

其中，10≤n≤500；

將所述第一中間產物脫除苯甲基保護，得到第二中間產物；

將所述第二中間產物溶解在有機溶劑中，加入過硒化鈉水溶液，在無氧條件下發生交聯反應，透析后得到聚合物納米水凝膠。

優選的，所述端氨基親水聚合物按照以下方法制備：

將親水聚合物、三乙胺和甲基磺酰氯攪拌反應，得到甲基磺酸酯，所述親水聚合物為聚乙二醇單甲醚或聚乙二醇；

將所述甲基磺酸酯與氯化銨溶解于氨水中，反應后得到具有式(III)結構或式(IV)結構的端氨基親水聚合物。

優選的，所述親水聚合物的數均分子量為1000～20000。

優選的，所述親水聚合物中的羥基、三乙胺和甲基磺酰氯的摩爾比為1∶3～7∶10～30。

優選的，所述甲基磺酸酯的質量、氯化銨的質量與所述氨水的體積的比例為1g∶0.5～3g∶40～60mL。

優選的，所述過硒化鈉水溶液的濃度為0.1mol/L～1mol/L。

優選的，所述過硒化鈉與所述第二中間產物中的氯的摩爾比為1∶1.5～3。

優選的，所述交聯反應的溫度為40℃～60℃，所述交聯反應的時間為20h～30h。