[發明專利]鹽酸法舒地爾的合成及提純方法

無效

• 申請號: 201010558960.1
• 申請日: 2010-11-25
• 公開（公告）號: CN102020636A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發明（設計）人: 辛海強;喬德水;林彬;李孝成;高雪芹
• 申請（專利權）人: 江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司;上海復星醫藥（集團）股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 上海東亞專利商標代理有限公司 31208
• 代理人: 董梅;李穎薇

技術領域

本發明為涉及有機合成領域，尤其是一種鹽酸法舒地爾的合成及提純方法。?

背景技術

鹽酸法舒地爾是一種具有廣泛藥理作用的新型藥物，它的分子結構為5-異喹啉磺酰胺衍生物，為RHO激酶抑制物，通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性，擴張血管，降低內皮細胞的張力，改善腦組織微循環，不產生和加重腦的盜血，同時可拮抗炎性因子，保護神經抗凋亡，促進神經再生。?

但現有的鹽酸法舒地爾成品中均包含了三類雜質：1，5-異喹啉磺酰氯與高哌嗪的二聚體；2，不易除去的原料高哌嗪；3，反應中產物的色素。這些雜質對鹽酸法舒地爾的藥效有一定的影響，因此提高該藥的純度對藥品有著非常重要的意義。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于以化合物物性為基礎，參考同類化合物精制的方法，提出新的鹽酸法舒地爾的合成及提純方法，以提高該藥的純度。?

本發明解決上述技術問題所采取的技術方案是：一種鹽酸法舒地爾的合成及提純方法，以5-異喹啉磺酸為起始原料，經包括氯化、與高哌嗪綜合、酸堿處理步驟得到高純產品，包括下述步驟：?

第一步：在5-異喹啉磺酸中，先加入催化劑N,N-二甲基甲酰胺，再加入二氯亞砜，其中，5-異喹啉磺酸與催化劑的質量比為8～12:1，攪拌，加熱回流反應，加熱反應溫度為75～85℃，制得5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽（A）；

第二步：在二氯甲烷中，先加入5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽（A），再加入水，攪拌下慢慢加入碳酸氫鈉，調節體系pH值至中性，靜置分液，將水層用二氯甲烷萃取多次，合并有機層，有機層干燥后，抽濾制得5-異喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液；

第三步：在保持體系溫度不超過0℃下緩慢將5-異喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液滴加到高哌嗪和二氯甲烷配成的溶液中，其中，5-異喹啉磺酰氯與高哌嗪的質量比為1:2～4，滴加完畢后在室溫下反應制得六氫-1-(5—磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮雜卓（C）粗品的二氯甲烷溶液；

第四步：依序分三步除去雜質：

步驟A，溶液用酸液調節體系pH值至4.5～5.5，靜置分液，并用二氯甲烷萃取水相，棄去溶有二聚物雜質的有機相；

步驟B，溶液用堿液調節體系pH值至9.5～10.5，靜置分液，并用二氯甲烷萃取水相，棄去溶有高哌嗪雜質和大部分色素的水相；

步驟C，溶液快速過柱層板硅膠除去殘留色素，得提純的六氫-1-(5—磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮雜卓的二氯甲烷溶液；

第五步：將六氫-1-(5—磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮雜卓（C）的二氯甲烷溶液洗滌、干燥、抽濾后，冷卻到0℃以下，滴加鹽酸-乙醇溶液，攪拌下析晶，制得鹽酸法舒地爾（D）；

合成方程如下：

其中，第一步中的5-異喹啉磺酸與催化劑的質量比為8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12:1；

第三步中的5-異喹啉磺酰氯與高哌嗪的質量比為1:2、2.5、3、3.5或4。

在鹽酸法舒地爾的合成工藝中，5-異喹啉磺酰氯與高哌嗪反應是產生雜質的一步。此步工藝是放熱反應，反應應在低溫下進行，而且如果滴加速度過快，反應體系的溫度會急劇上升，產生大量的色素雜質，因此在滴加過程需緩慢進行，并始終保持體系溫度不超過0℃。但即便如此，仍還會有二聚物和色素生成。為了最終得到符合要求的產品，本發明人主要通過三個步驟對雜質進行控制及處理。?

步驟A：根據5-異喹啉磺酰氯與高哌嗪反應產物能酸成鹽，而其二聚物不能這個性質，在處理工藝中，先將體系的pH值調到4.5～5.5，利用六氯-1-（5-磺酸基異喹啉）-1(H)?-1,4-二氮雜卓與高哌嗪能與氯化氫成鹽，且產物易溶入水，而二聚物雜質不溶于水的特性，用二氯甲烷萃取即可除去不能成鹽的二聚物。?

步驟B：把二聚體雜質除去后，另外兩類主的雜質-高哌嗪和色素也進入了水相中，根據物質的性質，在處理工藝中，再將體系的pH值調至9.5～10.5，由于六氯-1-（5-磺酸基異喹啉）-1(H)?-1,4-二氮雜卓在二氯甲烷的溶解度大于其在水相中的溶解度，而高哌嗪則不同，用二氯甲烷萃取即可將雜質高哌嗪與大部分色素除去。?

步驟C：將所得的六氯-1-（5-磺酸基異喹啉）-1(H)?-1,4-二氮雜卓在二氯甲烷的溶液過快速柱層板硅膠，即可將產品中殘留的色素除去。?