[發(fā)明專利]鹽酸法舒地爾的合成及提純方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010558960.1
• 申請(qǐng)日: 2010-11-25
• 公開（公告）號(hào): CN102020636A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 辛海強(qiáng);喬德水;林彬;李孝成;高雪芹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 上海東亞專利商標(biāo)代理有限公司 31208
• 代理人: 董梅;李穎薇

1.一種鹽酸法舒地爾的合成及提純方法，以5-異喹啉磺酸為起始原料，經(jīng)包括氯化、與高哌嗪綜合、酸堿處理步驟得到高純產(chǎn)品，其特征在于，依下述步驟：

第一步：在5-異喹啉磺酸中，先加入催化劑N,N-二甲基甲酰胺，再加入二氯亞砜，其中，5-異喹啉磺酸與催化劑的質(zhì)量比為8～12:1，攪拌，加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)溫度為75～85℃，制得5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽（A）；

第二步：在二氯甲烷中，先加入5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽（A），再加入水，攪拌下慢慢加入碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)體系pH值至中性，靜置分液，將水層用二氯甲烷萃取多次，合并有機(jī)層，有機(jī)層干燥后，抽濾，制得5-異喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液；

第三步：在保持體系溫度不超過(guò)0℃下緩慢將5-異喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液滴加到高哌嗪和二氯甲烷配成的溶液中，所述5-異喹啉磺酰氯與高哌嗪的質(zhì)量比為1:2～4，滴加完畢后在室溫下反應(yīng)制得六氫-1-(5—磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮雜卓（C）粗品的二氯甲烷溶液；

第四步：去除雜質(zhì)，依序分三步：

步驟A，溶液用酸液調(diào)節(jié)體系pH值至4.5～5.5，靜置分液，并用二氯甲烷萃取水相，棄去溶有二聚物雜質(zhì)的有機(jī)相；

步驟B，溶液用堿液調(diào)節(jié)體系pH值至9.5～10.5，靜置分液，并用二氯甲烷萃取水相，棄去溶有高哌嗪雜質(zhì)和大部分色素的水相；

步驟C，溶液快速過(guò)柱層板硅膠除去殘留色素，制得提純的六氫-1-(5—磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮雜卓的二氯甲烷溶液；

第五步：將六氫-1-(5—磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮雜卓的二氯甲烷溶液洗滌、干燥、抽濾后，冷卻到0℃以下，滴加鹽酸-乙醇溶液，攪拌下析晶，制得鹽酸法舒地爾（D）；

合成方程式如下：

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸法舒地爾的合成及提純方法，其特征在于：在第一步中，所述的反應(yīng)時(shí)間為0.8～1.5小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸法舒地爾的合成及提純方法，其特征在于：第二步中，所述的有機(jī)層干燥采用無(wú)水硫酸鎂，干燥時(shí)間為1～2小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸法舒地爾的合成及提純方法，其特征在于：在第四步中，所述的酸液為濃度0.8～1.2?mol/L的鹽酸溶液。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸法舒地爾的合成及提純方法，其特征在于：在第四步中，所述的堿液為濃度0.8～1.2?mol/L的氫氧化鈉水溶液。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸法舒地爾的合成及提純方法，其特征在于：在第五步中，所述的洗滌為用pH值9.5～10.5的堿液洗滌兩次，用水洗滌一次，和用飽和食鹽水洗滌一次；所述的干燥為用無(wú)水硫酸鎂干燥。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸法舒地爾的合成及提純方法，其特征在于：對(duì)第五步中析晶制得的鹽酸法舒地爾再用乙醇水溶液重結(jié)晶。