[發明專利]一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201010556926.0
• 申請日: 2010-11-24
• 公開（公告）號: CN102010383A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: 方瑛;張李鋒;蔡建萍
• 申請（專利權）人: 上海博速醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D263/04
• 分類號: C07D263/04
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備領域，特別是涉及一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法。

背景技術

多烯紫杉醇(Docetaxel，又稱紫杉萜)是一種抗腫瘤藥物，具有如下結構：

多烯紫杉醇屬于抗腫瘤藥微管抑制劑，是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結構基礎上，經過結構修飾得到的一種新的抗腫瘤藥物，是當今世界公認的廣譜，強活性的抗癌藥物。它具有特殊的抗癌機理，能與微管蛋白結合，并促進其聚合，抑制癌細胞有絲分裂，阻止癌細胞的增值。目前已在世界80多個國家和地區獲準上市，臨床應用于乳腺癌，卵巢癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸癌等。多烯紫杉醇由紅豆杉中提取的前體10-去乙酰漿果赤霉素(10-DeacetylbeccatinIII，簡稱10-DABIII)在C-13位引入側鏈V得到。

在多烯紫杉醇的半合成中光學純的側鏈合成尤為關鍵，報道的有直鏈側鏈(苯基異絲氨酸甲酯)、β-內酰胺型側鏈、惡唑烷環形側鏈。苯基異絲氨酸甲酯型因其與母核對接效果不理想并且合成步驟冗長而較少采用。較多采用的是β-內酰胺型側鏈。β-內酰胺型側鏈在特定的條件下可以與10-DABIII縮合并且得到較好的收率，但是反應條件比較苛刻，并且強堿條件下母核10-DABIII會發生分解.而本發明所涉及的惡唑烷環形側鏈是一種新興的多烯紫杉醇手性側鏈。因其與10-DABIII縮合條件溫和，后續處理簡單而倍受推崇.成為行業關注的熱點。

現有文獻報道的合成方法主要有：

1)以環氧苯丙酸為原料。混旋的環氧苯丙酸用R-苯乙胺拆分得到R-環氧苯丙酸，再經酯化、氨解得到(2R，3S)2-羥基-3-氨基苯丙酸后，將氨基保護后環合得到多烯紫杉醇側鏈。反應通式如下：(Tetrahedron?Letters，1992，vol.33，#36?p.5185-5188；CN101020674A)

R＝氨基保護基

2)以苯丙烯酸甲酯為原料經過多步反應得到疊氮化化合物再水解保護氨基最后環合得到多烯紫杉醇側鏈。(Heterocycles，1997?vol.44，#1?p.305-318)

R1＝羥基保護基，R2＝氨基保護基

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，降低了合成的難度，簡化步驟，成本低，適合于工業化生產，得到的產物純度達99％以上。

本發明的反應式如下：

R1＝羥基保護基，R2＝芐基

本發明的一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，包括：

(1)將摩爾比0.5～1∶1的叔丁氧羰基胺與苯甲醛混合溶解于四氫呋喃中，按叔丁氧羰基胺∶4A分子篩＝1mol∶150～200g加入4A分子篩，氮氣保護下室溫攪拌20～24小時，減壓除去四氫呋喃，得到亞胺基中間體I；

(2)將中間體I溶解于二氯甲烷中，降溫至-15℃緩慢滴加甲氧基乙酸芐酯的二氯甲烷溶液，其中甲氧基乙酸芐酯與中間體I的摩爾比為1∶1～1.5，控制溫度波動不超過5℃，滴加完成后保溫3-5小時，減壓除去溶劑，殘留物溶解于石油醚與乙酸乙酯的混合溶液，-5℃冷凍析晶得到中間體II；

(3)將重結晶后的中間體II懸浮于水中，常溫滴加三氟乙酸水溶液，室溫攪拌2-3小時，加入碳酸鉀，攪拌30min-1h，乙酸乙酯萃取，干燥有機相，減壓除去乙酸乙酯得到中間體III粗品，然后重結晶；其中中間體II與三氟乙酸水溶液的質量體積比為1g∶0.9～1.2ml；

(4)將重結晶后的中間體III與2-甲氧基丙烯按照摩爾比1∶1.2～1.5溶解于無水DMF中，加入催化劑對甲苯磺酸，室溫攪拌24-36小時，反應結束后倒入碳酸鉀中，乙酸乙酯分兩次萃取，合并有機相，干燥，減壓濃縮，重結晶得到產品。

所述步驟(1)中的四氫呋喃與苯甲醛的體積摩爾比為400～500ml∶1mol。

所述步驟(2)中的二氯甲烷與中間體I的體積質量比為3～7ml∶1g。

所述步驟(2)中滴加甲氧基乙酸芐酯的反應溫度優選-15℃。

所述步驟(2)中的重結晶溶劑體積比為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。

所述步驟(2)中的保溫具體為滴加完成后保溫2小時，再升至0℃保溫1小時。

所述步驟(3)中三氟乙酸水溶液的濃度為20％。

所述步驟(3)中的重結晶溶劑體積比為石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。

所述步驟(3)或(4)中碳酸鉀的濃度為10％。