[發明專利]一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201010556926.0
• 申請日: 2010-11-24
• 公開（公告）號: CN102010383A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: 方瑛;張李鋒;蔡建萍
• 申請（專利權）人: 上海博速醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D263/04
• 分類號: C07D263/04
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;謝文凱

1.一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，包括：

(1)將摩爾比0.5～1∶1的叔丁氧羰基胺與苯甲醛混合溶解于四氫呋喃中，按叔丁氧羰基胺∶4A分子篩＝1mol∶150～200g加入4A分子篩，氮氣保護下室溫攪拌20～24小時，減壓除去溶劑四氫呋喃，得到亞胺基中間體I；

(2)將中間體I溶解于二氯甲烷中，降溫至-15℃緩慢滴加甲氧基乙酸芐酯的二氯甲烷溶液，其中甲氧基乙酸芐酯與中間體I的摩爾比為1∶1～1.5，控制溫度波動不超過5℃，滴加完成后保溫3-5小時，減壓除去溶劑，殘留物溶解于石油醚與乙酸乙酯的混合溶液，-5℃冷凍析晶得到中間體II，然后重結晶；

(3)將重結晶后的中間體II懸浮于水中，常溫滴加三氟乙酸水溶液，室溫攪拌2-3小時，加入碳酸鉀，攪拌30min-1h，乙酸乙酯萃取，干燥有機相，減壓除去乙酸乙酯得到中間體III粗品，然后重結晶；其中中間體II與三氟乙酸水溶液的質量體積比為1g∶0.9～1.2ml；

(4)將重結晶后的中間體III與2-甲氧基丙烯按照摩爾比1∶12～1.5溶解于無水DMF中，加入催化劑對甲苯磺酸，室溫攪拌24-36小時，反應結束后倒入碳酸鉀中，乙酸乙酯萃取，合并有機相，干燥，減壓濃縮，重結晶得到產品。

2.根據權利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中的二氯甲烷與中間體I的體積質量比為3～7ml∶1g；所述重結晶溶劑體積比為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。

3.根據權利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中的滴加甲氧基乙酸芐酯的反應溫度為-15℃；所述保溫具體為滴加完成后保溫2小時，再升至0℃保溫1小時。

4.根據權利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中三氟乙酸水溶液的濃度為20％。

5.根據權利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中的重結晶溶劑體積比為石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。

6.根據權利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)或(4)中碳酸鉀的濃度為10％。

7.根據權利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中的中間體II與碳酸鉀的質量體積比為1g∶3～4ml。

8.根據權利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)或(4)中使用無水硫酸鎂干燥。

9.根據權利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)中的催化劑為對甲苯磺酸；所述的中間體III與碳酸鉀的質量體積比為1g∶7～10ml。

10.根據權利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)中的重結晶溶劑體積比為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。