[發(fā)明專利]一種制備布地奈德的新的16,17-二羥基中間體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010556796.0
• 申請日: 2010-11-23
• 公開（公告）號: CN102477058A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發(fā)明（設計）人: 李金祿;盧彥昌;李靜
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J71/00;A61K31/57;A61P11/00;A61P29/00;A61P37/08;A61P17/00;A61P17/06;A61P17/04;A61P11/06;A61P11/02;A61P27/02;A61P1/04
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技術領域：

本發(fā)明涉及一種新孕甾化合物以及該化合物在制備布地奈德中的應用。?

背景技術：

布地奈德(budesonide，Bud)是一種非鹵代糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏、止癢及抗?jié)B出的作用，臨床上被廣泛用于糖皮質激素依賴性或非依賴性的支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎。2001年10月美國FDA批準其口服腸溶制劑用于維持治療涉及回腸和(或)升結腸的輕、中度節(jié)段性回腸炎即Crohn病(Crohn’5disease)。?

Bud的化學名是16α，17α-22R，S-亞丁基二氧-11β，21-二羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮。它是一個差向異構體，22R型異構體的活性是22S型的2倍。原料藥為白色無嗅無味的結晶性粉末，不溶于水和庚烷，微溶于乙醇，易溶于氯仿。?

Bud能增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應和降低抗體合成，從而使組胺等過敏活性介質的釋放減少，活性降低，并能減輕抗原抗體結合時激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質的合成和釋放，減輕平滑肌的收縮反應。體外實驗表明，Bud對糖皮質激素受體的親和力比氫化可的松高195倍，比潑尼松龍高15倍。與目前臨床上常用于支氣管哮喘治療的二丙酸倍氯米松及丙酸氟替卡松相比，Bud在肺內沉積率高，滯留時間較長，局部抗炎作用較強，消除速率快，且不良反應少。?

1961年，SeymourBernstein等發(fā)現了16α，17α-二取代亞甲基雙氧結構甾族化合物，認為這種化合物具有較高的抗炎活性，同時還介紹了22位無立體選擇性的地奈德的合成過程。用16α-羥基潑尼松龍在鹽酸的作用下，與丙酮反應，即生成16α，17α-二羥基孕甾縮酮化合物()，反應式如下。?

1975年，R.Brnasttnad等(US3928326，3929768)報道了其他的醛或酮代替丙酮與16α-羥基潑尼松龍反應，得到具有更高抗炎作用的腎上腺皮質激素。他們用正丁醛與16α-羥基潑尼松龍進行反應，合成出了布地奈德，用HPLC分析出兩種異構體比例22R∶225＝50∶50，并用NMR和質譜分別為兩種異構體行表征。對大鼠進行抗炎實驗，證實相對于氟替卡松丙酮化合物，布地奈德較高的局部抗炎作用，同時其全身活性比氟替卡松丙酮化合物低4-7倍。反應過程為，在二噁烷作溶劑中，用70％高氯酸作催化劑，使正丁醛與16α-羥基潑尼松龍在室溫下進行反應3h。反應完畢后，用二氯甲烷稀釋，再用10％碳酸鉀水溶液調節(jié)pH值，然后以無水硫酸鎂?干燥。減壓蒸餾后用二氯甲烷、石油醚重結晶，過濾，干燥，得到含量為94.4％的布地奈德，HPLC分析出R、S異構體比例為50∶50。?

1991年，H及.Gerrti等改進了上述方法，簡化了反應過程，使得整個反應更加經濟可行。他們用乙睛代替二噁烷作反應的溶劑，用對甲苯磺酸催化16α-羥基潑尼松龍與正丁醛進行反應，反應溫度為25℃，反應時間約為3h，R、S異構體比例為50∶50。?

1985年，M.Peter等(EPO164636)報道了可由地奈德與正丁醛經過轉縮醛反應得到布地奈德的方法。研究了地奈德和正丁醛可在70％氫氟酸溶液中進行反應，反應溫度為0℃，反應時間約為1h，可得到兩種異構體比例為22R∶225＝91∶9的布地奈德。?

由于氫氟酸不易控制，1987年，J.Edid等用70％高氯酸作催化劑，正丁醛和地奈德在二氯甲烷中進行反應，向反應體系中加入二氧化硅、玻璃、陶瓷等惰性材料顆粒作為分散相，室溫下反應進行16h，用二氯甲烷和石油醚進行重結晶，得到的布地奈德兩種異構體比例為22R∶22S＝95∶5。?

1992年，U.H.Teresa等以21-乙酰氧基-16α-羥基潑尼松龍為原料，75％氫氟酸作催化劑，在0℃下與正丁醛反應h3，反應完畢將反應液倒入冰水中，用氨水中和，然后氯仿萃取、濃縮，濃縮液經乙醇重結晶，可得到21-乙酰氧基布地奈德，兩種異構體比例為95∶5。再將21-乙酰氧基布地奈德溶于甲醇中，加入10％碳酸鉀，在0℃下進行水解反應約1.5小時，乙酸乙酷重結晶后，得到的布地奈德兩種異構體22R∶22S＝99∶1。?

上述方法中C11位都有一個自由的β-羥基，1998年，L.L.FiliPPo等采用氫溴酸或氫碘酸作為催化劑，以不同結構的化合物為原料，通過縮醛化或轉縮醛反應，能夠控制22位立體異構選擇性得到布地奈德。反應的原料可以是下列各種類似物，在C9和C11位間也可以存在雙鍵。采用這種方法的結果，得到的布地奈德兩種異構體比例22R∶22S可控制在50∶50到60∶40之間。?