[發(fā)明專利]一種制備環(huán)索奈德的新的16,17縮酮中間體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010556783.3
• 申請日: 2010-11-23
• 公開（公告）號: CN102477064A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李靜;李金祿;盧彥昌
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P29/00;A61P37/08;A61P17/00;A61P17/06;A61P17/04;A61P11/06;A61P11/00;A61P11/02;A61P27/02;A61P1/04;A61P19/02
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技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種新孕甾化合物以及該化合物在制備環(huán)索奈德中的應(yīng)用。?

背景技術(shù)：

2004年3月，德國制藥商阿爾塔納的治療哮喘新藥環(huán)索奈德(ciclesonide)取得在澳大利亞的上市核準(zhǔn)。不久又分別在英國、巴西、墨西哥等地上市。環(huán)索奈德，化學(xué)名為16α，17α-22R-環(huán)己基亞甲基-11β，21-二羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯，分子式為C32H44O7。?

????????????????????????????????環(huán)索奈德?

環(huán)索奈德是新一代的吸入性非鹵代酶糖皮質(zhì)甾體，具有較高局部抗炎能力。它是一種酯類前藥，基本無口服的生物利用度，它通過內(nèi)源性酯酶裂解而活化?！拔稽c活化”(on-site-activation)的優(yōu)點包括在肺中靶向活化，因而全身副作用和咽部副作用極低。?

1961年，SeymourBernstein等發(fā)現(xiàn)了16α，17α-二取代亞甲基雙氧結(jié)構(gòu)甾族化合物，認(rèn)為這種化合物具有較高的抗炎活性，同時還介紹了22位無立體選擇性的地奈德的合成過程。用16α-羥基潑尼松龍在鹽酸的作用下，與丙酮反應(yīng)，即生成16α，17α-二羥基孕甾縮酮化合物()，反應(yīng)式如下。?

1975年，R.Brnasttnad等(US3928326，3929768)報道了其他的醛或酮代替丙酮與16α-羥基潑尼松龍反應(yīng)，得到具有更高抗炎作用的腎上腺皮質(zhì)激素。他們用正丁醛與16α-羥基潑尼松龍進(jìn)行反應(yīng)，合成出了環(huán)索奈德，用HPLC分析出兩種異構(gòu)體比例22R∶225＝50∶50，并用NMR和質(zhì)譜分別為兩種異構(gòu)體行表征。對大鼠進(jìn)行抗炎實驗，證實相對于氟替卡松丙酮化合物，?環(huán)索奈德較高的局部抗炎作用，同時其全身活性比氟替卡松丙酮化合物低4-7倍。反應(yīng)過程為，在二噁烷作溶劑中，用70％高氯酸作催化劑，使正丁醛與16α-羥基潑尼松龍在室溫下進(jìn)行反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢后，用二氯甲烷稀釋，再用10％碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)pH值，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾后用二氯甲烷、石油醚重結(jié)晶，過濾，干燥，得到含量為94.4％的環(huán)索奈德，HPLC分析出R、S異構(gòu)體比例為50∶50。?

有關(guān)環(huán)索奈德的合成共有五篇專利，四種方法，現(xiàn)總結(jié)如下：?

(1)Calatayud(US5482934)報道的由四羥物先三異丁酯化的第一條路線，難于得到高含量的22(R)光學(xué)體。?

(2)Gutterer將四羥物(1)先與環(huán)己基甲醛縮合而得縮醛(4)，該專利中有的實施例R/S高達(dá)92/8(US5733901)，然后引入21-位異丁?；铆h(huán)索奈德，再重結(jié)晶提高R/S比的方法應(yīng)該是較好的合成路線(WO9809982)。?

(3)Gutterer(US5728826)將縮醛物先硅醚化再重結(jié)晶以提高R/S比，后再水解硅醚的方法，結(jié)果使總反應(yīng)步驟徒增兩步，應(yīng)為下策。?

(4)Gutterer(WO0238584)的用縮丙酮物(6)與環(huán)己基甲醛反應(yīng)的方法，縮醛物R/S比高達(dá)98％。?

綜上所述，環(huán)索奈德主要是通過16α-羥基潑尼松龍(1)為原料進(jìn)行合成，但是16α-羥基潑尼松龍由于21位存在羥基，在縮醛化過程中會產(chǎn)生雜質(zhì)且不易分離，同時在制備21位羥基過程中往往都使用碘化、置換工藝、水解工藝才能得到21位羥基，再通過異丁酸酐酯化，相對于21位碘化后直接進(jìn)行異丁酸置換工藝而言，相當(dāng)于增加了兩步反應(yīng)，對21為羥基而碘化工藝中使用純碘作為碘化劑，由于純碘價格極為昂貴，所以當(dāng)?shù)饣磻?yīng)在合成工藝的后端時成本更為低廉。?

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明公開了式(Ⅲ)化合物、以式(I)化合物合成式(Ⅲ)化合物方法，以及式(Ⅲ)化合物合成環(huán)索奈德的方法。?

式(I)化合物可以由式(Ⅱ)化合物通過下面的方法制備。?

其中式(Ⅱ)化合物的制備方法在WO9818813中可以得到。?

一種制備式(Ⅲ)化合物的方法，是由式(I)化合物與環(huán)己基甲醛、酸、有機溶媒或有機溶媒和水的混合物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)畢，得到式(Ⅲ)化合物。?

所述制備方法，反應(yīng)中酸為無機酸。選自氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、對甲苯磺酸、醋酸、吡啶鹽酸鹽。優(yōu)選酸為吡啶鹽酸鹽。?

所述的制備方法，有機溶媒為1-4個碳的腈、醚、鹵代烷。優(yōu)選為二噁烷、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷。更優(yōu)選為硝基甲烷、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿。?