[發明專利]用于神經退行性疾病的治療的選擇性五羥色胺2A/2C受體反向激動劑

無效

• 申請號: 201010546028.7
• 申請日: 2004-01-15
• 公開（公告）號: CN102028949A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 大衛·M·韋納;羅伯特·E·戴維斯;馬克·R·布倫
• 申請（專利權）人: 阿卡蒂亞藥品公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4468;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/28;A61P21/00;A61P25/18;A61P25/24;A61K31/198
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;鄭霞

本申請是于2004年1月5日提交的題為“用于神經退行性疾病的治療的選擇性五羥色胺2A/2C受體反向激動劑”的中國專利申請號200480004479.0的分案申請。

本發明涉及N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲及相關的五羥色胺2A/2C受體反向激動劑用于治療多種人的神經退行性疾病的治療性用途，該疾病包括帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、Lewy?Body(向心性圓形小體)癡呆癥及阿耳茨海默氏病。特別是，這些藥劑改善帕金森氏病和亨廷頓氏舞蹈病的運動功能。特別是，N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲和相關的化合物能夠用于控制所有這些疾病狀態中出現的行為和神經精神表現。本發明還公開了包括N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲與現有的治療藥劑組合的藥物組合物。

發明背景

神經退行性病癥(ND)是一類具有共同病理生理學特征、并在一段時間內出現選擇性神經群的進行性退行性改變的人類相關性疾病。這些神經退行性疾病包括但不限于阿耳茨海默氏病及相關的癡呆癥、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、Lewy?Body病和相關的運動障礙、以及脊髓小腦性共濟失調(Friedrich′s?Ataxia)和相關的脊髓小腦共濟失調(SpinocerebellarAtaxia′s)。這些病癥中每一種都具有獨特的臨床表現包括發病年齡、病程進展時間、神經學信號和癥狀、神經精神癥狀、并對已知的治療藥劑敏感。此外，這些疾病中每一種的病理生理學基礎均是由對于每種疾病唯一的遺傳機制所引起的。

雖然在闡述誘使這些不同病癥發生的遺傳原因方面有明顯的進展，但對引起所有這些病癥共有的選擇性神經退行性改變的生化機制知之甚少。此外，雖然已經發現對于最常見的這些疾病包括帕金森氏病和阿耳茨海默氏病能夠引起這些疾病的罕見的家族形式的遺傳因子，但是對絕大多數孤立病例的病理生理學基礎仍然不清楚。因此，目前沒有能夠直接改善疾病進程的特異治療性藥劑。作為替代，臨床醫生利用多種現有的藥劑來緩解這些病癥的特征性的運動、認知和神經精神表現的癥狀。這些現有的藥劑都不是為對ND患者進行特異治療而設計和開發的。

在ND的多種特征性神經學癥狀中，運動功能異常、包括運動徐緩、運動障礙和舞蹈病，以及包括精神病在內的神經精神癥狀、諸如焦慮和抑郁的情感癥狀的出現，對患者的功能狀態和生活質量具有共同的和嚴重的影響。然而，現有的大多數治療藥劑，包括抗精神病藥和抗抑郁癥藥物，雖然證明有效，但在這些患者中卻不能耐受。此外，對于帕金森氏病可利用的治療劑，包括L-多巴和多巴胺激動劑，雖然通常有效，但會引起目前通過藥物療法難以處理的嚴重的治療限制性副作用

多種與疾病和藥物同時相關的因素是限制這些藥劑的耐受性的首要原因。首先，患有神經退行性疾病的患者對大多數治療藥劑特別敏感，所述藥劑設計為跨越血腦屏障并與神經靶標相互作用，從而對不利的運動或神經精神癥狀表現出效果。例如，非典型性抗精神病藥物通常在健康志愿者或患有如精神分裂癥的初級精神病且腦狀態不具有神經退行性改變特征的患者中是耐受的。相反，當對患有帕金森氏病或亨廷頓氏舞蹈病的患者給予這些藥物時，他們在運動功能上表現出嚴重的治療限制性副作用、引起嚴重的鎮靜作用，并會惡化認知功能。ND的神經元缺失(neuronal?loss)特征的直接作用和其繼發的適應性改變均可在ND病人中產生表現此過渡敏感性的神經化學和/或神經生理狀態。

其次，這些藥物作用的已知機制，包括多巴胺受體拮抗作用，在一些繼發于不同神經元系統的特異改變的患者群體中是不耐受的。例如，帕金森氏病患者的上行多巴胺神經元系統具有相對選擇性的退行性改變，結果是該系統在中樞多巴胺神經傳遞中存在缺陷。因此，對通過阻斷多巴胺受體進一步減弱多巴胺神經傳遞的藥物不耐受并不奇怪。

最后，幾乎所有現在已知的治療藥劑在其作用機制中缺乏特異性。抗精神病藥物和抗抑郁藥與包括宿主細胞表面受體、離子通道和再攝取轉運劑在內的關鍵神經元蛋白有多種藥理學相關作用。已知這種藥物作用靶標特異性的缺乏在非ND患者群體中表現出多種副作用，其在質量和數量方面在ND患者中更為惡化。