[發明專利]一種熊去氧膽酸的制備方法

無效

• 申請號: 201010545058.6
• 申請日: 2010-11-16
• 公開（公告）號: CN102464692A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: 曹俊山;郝秀利;王淑華
• 申請（專利權）人: 山東奧克特化工有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及名貴中藥熊膽，尤其涉及熊膽的人工合成方法。

背景技術

熊膽是一味傳統的名貴藥材，熊去氧膽酸作為熊膽所含的主要有效成份，具有極強的促進脂肪和脂肪酸水解等作用，在臨床上主要用于治療各種肝膽疾病和消化道疾病，如妊娠肝內膽汁淤積癥、膽囊纖維化肝病、酒精性肝病、脂肪肝、膽結石、病毒性肝炎等，均有良好的療效。新的研究表明，熊去氧膽酸不僅用于治療原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎等具有良好的療效，而且可用于治療慢性肝炎和肝移植后的排斥反應。過去是從熊膽中提取膽汁，制成熊去氧膽酸，而活熊受到動物保護法保護，熊膽來源受到限制，同時加工過程步驟多、周期長、制成率低，無法滿足醫療需求。因而開展人工合成熊去氧膽酸的研究具有重要意義。

目前，國內外熊去氧膽酸的生產工藝有以下幾條路線：

(1)以豬膽酸為原料，收率為38％。

(2)以豬去氧膽酸為原料，收率為15％。

(3)非膽酸類甾體為原料，Pd/C為催化劑，但由于原料昂貴，仍處于實驗室研究階段。

發明內容

本發明的目的，就是提供一種熊去氧膽酸的人工合成方法，簡化工藝步驟，保證操作安全，提高化合質量和成品收率，更好地滿足市場需求。

本發明的任務是這樣完成的：研究一種熊去氧膽酸的制備方法，以鵝去氧膽酸為原料，在工藝過程中采用反應釜、離心機、過濾器、真空干燥機，按配比的品種、劑量加入溶劑和輔料，在一定的溫度環境條件下，采用特定的氧化劑、催化劑和純化劑，經過氧化工藝、加氫工藝、純化工藝進行人工合成，在氧化工藝過程中，加入氯鉻酸吡啶鹽氧化劑和溶劑I，進行氧化反應，生成中間體，在加氫工藝過程中，在氮氣的氣體保護下加入硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑和溶劑II，輸入氫氣置換氮氣，進行加氫反應，得到熊去氧膽酸粗品，在純化工藝過程中，加入氯仿純化劑和溶劑III，經過化合反應，制成熊去氧膽酸成品。

本發明人經過研究發現，通過采用氯鉻酸吡啶鹽作為氧化劑，采用硼氫化鈉或硼氫化鉀作為催化劑，以及采用氯仿作為純化劑，可以使得采用本發明的方法制備的熊去氧膽酸具有高的收率和純度，這是采用其他類型的試劑難以實現的，由此完成本發明。

其中氧化工藝過程是：先將鵝去氧膽酸用溶劑I完全溶解，放入氧化釜中，再加入氯鉻酸吡啶鹽氧化劑，在反應溫度中充分反應6～7個小時，減壓濃縮，回收溶劑I，向沉降罐中注入相當于溶劑I量10倍的純水后，將氧化釜內的濃縮物料加入沉降罐中，沉降6～8個小時，在過濾器中進行過濾，濃縮物料用純水洗至中性，濾干后放入真空干燥機中烘干，得到水分≤1wt％的顆粒狀或粉末狀的中間體。鵝去氧膽酸∶氯鉻酸吡啶鹽氧化劑∶溶劑I的配比摩爾比例為1∶1∶20～30，反應溫度為20～30℃。加氫工藝過程是：先將硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑加入到濃度為20～25％的堿水中進行活化，按配比用溶劑II把中間體溶解，依次加入加氫釜中，升溫回流1.5個小時后降溫，通入氮氣置換空氣后，再加入硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑，然后停氮氣，通氫氣置換釜內氮氣，關閉放空，進行加氫反應，反應完成后將加氫物料放入沉降罐內，用溶劑II沖洗，洗液放入沉降罐，沉淀6個小時后，把上清液經由過濾器過濾，打入濃縮釜，再用溶劑II洗滌沉降罐中的物料，硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑放出回用，濃縮釜內物料經真空蒸餾放出，溶劑II回收，液體物料再放回濃縮釜進行結晶，將濃度為20％的鹽酸水加入濃縮釜內的水溶液中，調PH值至2～3，結晶6個小時，將結晶體放入冷凍池中8～10個小時，再放入過濾器中抽濾，用純水洗至中性，得固體結晶，再進入真空干燥機中烘干，得水分≤1wt％的熊去氧膽酸粗品。中間體∶硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑∶溶劑II的配比摩爾比例為1∶1∶15～25，升溫溫度為70～80℃，降溫后溫度為40℃，冷凍池溫度為0～5℃。純化工藝過程為：先將熊去氧膽酸粗品完全溶解于溶劑III中加入純化釜內，再加入氯仿純化劑混合，在反應溫度下，保持2～3個小時，放置6～8個小時后放入過濾器，過濾出的母液回收套用，結晶體用溶劑III洗滌得熊去氧膽酸濕品，將濃度為5％的鹽酸水加入純化釜中，再放入熊去氧膽酸濕品，升溫后保溫1.5個小時，用循環水降溫至常溫，靜置2～3個小時出現結晶，放入過濾器中抽濾，母液留待套用，固體物料用純水洗至中性濾干，放入真空干燥機中烘干，制成水分≤1wt％的熊去氧膽酸成品。熊去氧膽酸粗品∶氯仿純化劑∶溶劑III的配比摩爾比例為1∶1∶8～12，反應溫度為20～30℃。溶劑I選用醋酸，溶劑II選用異丙醇，溶劑III選用DMF。由于本發明不需要專門對羧基進行酯化保護即可生產合格成品，省略了酯化、脫酯的二步化學反應步驟，工藝路線短。同時，母液中的溶劑可重復利用，降低了生產成本。