[發明專利]1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制備方法

無效

• 申請號: 201010544859.0
• 申請日: 2010-11-12
• 公開（公告）號: CN102464629A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: 李丹;王哲烽;時惠麟
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 鄭立柱;謝燕軍

技術領域

本發明提供了一種1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的改進的制備方法，所制備的該化合物是用于制備治療骨質疏松癥藥物——拉索昔芬(lasofoxifene，6S-苯基-5R-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚-(2S，3S)-酒石酸鹽)的關鍵中間體。

背景技術

美國專利US3274213(路線1)和US6441193(路線2)中分別描述了1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制備方法，

將此兩篇文獻引入本文作為參考。

美國專利US3274213以1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷和6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮為原料，先將1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷制備成格氏試劑，然后通過格氏反應生成1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。該路線雖然簡潔，但是格氏試劑制備操作復雜、難于控制且此反應用量相當于3倍6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮的用量，造成原料的巨大浪費，并且由于2-位苯基位阻影響，此反應收率低(文獻未報道收率，相似結構收率為27％)。

美國專利US6441193以1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷和6-甲氧基萘滿酮為原料，通過n-BuLi偶聯生成1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷，然后在過溴化的吡啶嗡鹽存在下生成溴代物，溴代物在Pd(Ph₃P)₄、PhB(OH)₂條件下進行Suzuki偶聯反應，共經歷三步反應得到1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。此路線總收率為42％，但路線較長，第一步產物后處理繁瑣，需減壓蒸除雜質，第三步使用的催化劑Pd(Ph₃P)₄價格較昂貴，整條路線成本較高。

發明內容

基于以上兩條路線存在的缺點，申請人對1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(式I化合物)的制備方法進行改進。

考慮到6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(式II化合物)的2-位阻較大，申請人先將1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(式III化合物)制備成位阻較小的親核試劑，然后進攻酮羰基，生成1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。本發明合成方法如路線3所示。

因此，本發明的目的在于提供一種制備式(I)化合物的方法，

該方法包括在有機鋰試劑和惰性溶劑存在的情況下，使式(II)化合物與式(III)化合物反應的步驟，

具體地，本發明提供了一種改進的用于制備1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法，該方法包括以下步驟：

1)1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷在有機鋰試劑及惰性溶劑存在下，低溫反應生成取代的苯基鋰試劑((4-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)苯基)鋰)；

2)低溫下將6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮滴加到制備好的取代的苯基鋰試劑中，生成1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。

優選地，有機鋰試劑可以為正丁基鋰。

優選地，本發明方法的反應溫度可以為-90至0℃；更優選地，反應溫度可以為-90至-60℃。

本發明所述惰性溶劑可以選自四氫呋喃、乙醚、異丙醚或甲苯；優選地，所述惰性溶劑為四氫呋喃。

根據本發明，可以在反應液中加入催化劑，所述催化劑可以是無水氯化鈰。

根據本發明，上述式(II)化合物和式(III)化合物的摩爾比范圍為1∶1至1∶10；優選式(II)化合物和式(III)化合物的摩爾比范圍為1∶1至1∶3。