[發明專利]新穎的咪唑化合物,其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010544302.7
• 申請日: 2010-09-30
• 公開（公告）號: CN102030738A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 布萬·巴斯卡;拉克斯米肯特·B·尼卡姆;阿希施·K·P·K·沙;安尼爾·K·泰亞吉;阿舒托什·阿加沃爾
• 申請（專利權）人: 朱比蘭特奧甘諾斯有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D403/04
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

發明領域

本發明涉及新穎的咪唑化合物或其鹽，其制備方法及其在各種咪唑衍生物，相關化合物例如酮內酯類，大環內酯類和其它藥物大規模生產中的用途。

發明背景

咪唑衍生物用作醫藥中間體，例如在抗生素和抗獲得性免疫缺陷綜合癥藥物中。一些咪唑衍生物是已知的制備各種大環內酯類和酮內酯類藥物的重要的中間體。例如4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺是用于抗生素泰利霉素(telethromycin)合成的中間產物。已有了包括3-(4-咪唑基)吡啶的咪唑化合物作為合成中間體的各種合成方法。

中國專利CN101029045公開了一種從3-(咪唑烷-4-基)吡啶制備4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺的方法。該方法包括在無水碳酸鉀的催化下，惰性氣體保護下，3-(咪唑烷-4-基)吡啶和4-溴丁基鄰苯二甲酰亞胺在二甲基甲酰胺中反應獲得2-[4-(4-(吡啶-3-基)咪唑烷-1-基)丁基]鄰苯二甲酰亞胺，然后2-[4-(4-(吡啶-3-基)咪唑烷-1-基)丁基]鄰苯二甲酰亞胺和鹽酸肼和氫氧化鈉反應，以獲得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺。

WO2006047167報道了一種合成4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁胺的方法，包括1-吡啶-3-基乙酮與溴的溴化反應，以獲得相應的α-溴酮。該α-溴酮然后通過如下方法被轉化為相應的咪唑鹽：通過首先在20℃至106℃溫度范圍內用甲脒處理2-48小時以獲得咪唑，然后該咪唑和鹽酸水溶液反應制備鹽酸鹽。咪唑鹽酸鹽和2-(4-溴丁基)異吲哚-1，3-二酮在如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的適宜溶劑中，在例如氫化鈉、叔丁醇鉀或三乙胺的適宜堿存在下反應，獲得2-[4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮。在如乙醇、甲醇或異丙醇的適宜溶劑中，在20℃至110℃的溫度范圍內，用肼、甲胺或硼氫化鈉處理2至72小時，完成2-[4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮的脫保護以獲得4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁胺。

Hong等人在中國醫藥工業雜志，2004，35，2，69-714中報道了[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]-丁胺的合成，通過3-乙酰吡啶的肟化、磺酰化、氧化、環化和還原得到3-(咪唑-4-基)吡啶。然后3-(咪唑-4-基)吡啶與N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺縮合，獲得2-[4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮，其通過肼解獲得產物[4-(4-吡啶-3-基)咪唑-1-基]-丁胺的總收率為24％。

US?5,635,485公開了獲得4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丁胺的方法。該方法包括4-苯基-1H-咪唑和2-(4-溴丁基)-1H-異吲哚-1，3(2H)二酮-N-4-溴丁基鄰苯二甲酰亞胺，在二甲基甲酰胺和氫化鈉存在下反應，獲得2-(4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丁基-1H-異吲哚-1，3(2H)二酮，其在乙醇中通過水合肼去質子化，獲得產物4-(4-苯基-1H-基-咪唑-1-基)-丁胺。

現有技術公開的方法是復雜的，包括多個步驟和使用昂貴的化學物質，使之不適于用于大規模生產中。許多可用方法使用了難以制備的中間體。

鑒于現有技術中的方法的缺陷，需要研發一種在商業上和經濟上均可行的咪唑衍生物和其鹽的工業規模生產的方法，其為制備藥學活性化合物的有用中間體。

發明概述

本發明的一個方面是提供新穎的咪唑化合物或其鹽以生產多種咪唑衍生物或其鹽，其為用于大規模生產多種藥學活性試劑的有用中間體。

本發明的另一個方面是提供以高產率制備新穎的咪唑化合物或其鹽的方法。

本發明的一個其他方面是提供新穎的化合物作為中間體以生產多種咪唑衍生物或其鹽的用途，用于多種藥學活性試劑的大規模生產。

根據本發明的一個實施方式，提供了式(I)的新穎的咪唑化合物或其鹽，

式(I)

其中

A)n是1至8的整數；

B)R選自

a)任選取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基，其中任選取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基是：

b)R₃獨立地選自游離的，鹽化的，酯化的和酰胺化的下述基團：