[發(fā)明專利]天冬氨酸-環(huán)糊精共聚物及中間聚合物，制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010535245.6
• 申請日: 2010-11-09
• 公開（公告）號: CN102040735A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曹貴平;孫朝陽;申明星;楊安文
• 申請（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號: C08G73/10
• 分類號: C08G73/10;C08B37/16;A61K47/48
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;鐘華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種天冬氨酸-環(huán)糊精共聚物及其制備方法和用途，本發(fā)明還涉及一種用于該共聚物的中間聚合物接枝甲基丙烯酸縮水甘油酯的聚天冬氨酸及其制備方法。?

背景技術(shù)

環(huán)糊精是淀粉在環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)移酶(CGT)作用下所產(chǎn)生的一組由吡喃型葡萄糖單元以α-1，4-糖苷鍵聯(lián)結(jié)而成環(huán)狀低聚糖，其為白色結(jié)晶性粉末。環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)較為特殊，為略呈錐狀的圓筒結(jié)構(gòu)，其外表面具有親水性，而內(nèi)部是一個具有一定尺寸的疏水空腔，這使得環(huán)糊精具備了“外親水、內(nèi)疏水”的獨特性質(zhì)。這種特殊的結(jié)構(gòu)可以使環(huán)糊精能夠包絡(luò)許多化合物，如無機(jī)化合物，有機(jī)化合物，稀有氣體等。因此，環(huán)糊精已經(jīng)發(fā)展成為了超分子化學(xué)的一種重要主體，并在食品、制藥、農(nóng)業(yè)、化妝品、紡織、納米涂料、化學(xué)分析、分子識別和催化反應(yīng)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用(Szejtli，J.，Introduction?and?general?overview?of?cyclodextrin?chemistry，Chemical?Reviews，1998，98：1743-1754.)。環(huán)糊精需要進(jìn)行活性官能團(tuán)修飾才能進(jìn)行下一步的聚合以得到高分子量的環(huán)糊精聚合物，如“Trotta，F(xiàn).，F(xiàn)erruti，P.，Ranucci，E.，Veglia，M.，Baggiani，C.，Giovannoli，C.，Polycarboxylated?derivatives?of?β-cyclodextrin，Journal?of?Inclusion?Phenomena?and?Macrocyclic?Chemistry，2001，39：139-143.”中提到可以利用環(huán)糊精同馬來酸酐進(jìn)行反應(yīng)得到含有雙鍵的環(huán)糊精丁烯酸基酯。?

環(huán)糊精及其衍生物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于藥物緩釋制劑和改善藥物水溶性方面。可以用來被包絡(luò)的藥物有：甲萘醌，苯巴比妥，水楊酸，氟比洛芬，?異丙氧黃酮，布洛芬，甲苯磺丁脲，全反式維甲酸，卡馬西平，桂利嗪，地西泮，萘普生，苯妥英，環(huán)己烯巴比妥，硫噴妥鈉，維生素，吡羅昔康，芐萘酸酯，吲哚美辛，倍氯米松二丙酸鹽，熊去氧膽酸，保泰松，酮咯酸，硝酸異山梨酯，醋酸布舍瑞林，尼卡地平，利阿唑，潑尼松龍，托萘酯，阿苯達(dá)唑，黃體酮，酮洛芬等。如布洛芬是一種非甾體消炎藥物，但由于其在水中的溶解度非常低，在常溫下低于0.01g/100ml，使得其藥效的發(fā)揮受到了一定的限制(Mallick，S.，Pattnaik，S.，Swain，K.，De，P.K.，Saha，A.，Ghoshal，G.，Mondal，A.，F(xiàn)ormation?of?physically?stable?amorphous?phase?of?ibuprofen?by?solid?state?milling?with?kaolin.European?Journal?of?Pharmaceutics?and?Biopharmaceutics，2008，68(2)：346-351)。為了提高布洛芬在水中的溶解度，很多研究者關(guān)注于利用環(huán)糊精單元的包絡(luò)吸附特性來作為載體增加布洛芬在水溶液中的溶解度，25℃下β-環(huán)糊精在水中的溶解度為1.88g/100ml，在理論上可以將布洛芬的溶解度提高為0.34g/100ml，仍然較低，也就限制了對布洛芬在水中溶解度的提高，因而需要對環(huán)糊精進(jìn)行修飾，以提高載體的溶解度，如“Moneghini，M.，Bellich，B.，Baxa，P.，Princivalle，F(xiàn).，Microwave?generated?solid?dispersions?containing?Ibuprofen，International?Journal?of?Pharmaceutics，2008，361(1-2)：125-130”中提到的選擇布洛芬和羥丙基環(huán)糊精為1∶1和1∶2，在微波輻射條件下制備了環(huán)糊精布洛芬包合物，取代度為0.8的羥丙基環(huán)糊精25℃下在水中的溶解度約為15g/100ml，在理論上可以將布洛芬的溶解度提高為2.73g/100ml。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服了現(xiàn)有的提高難水溶性藥物的方法效果不理想，以及現(xiàn)有改性環(huán)糊精對所述藥物的水溶性提高幅度有限的缺陷，從而提供了一種新的天冬氨酸-環(huán)糊精共聚物及其制備方法和用途，以及在該制備方法中所使用的一種接枝甲基丙烯酸縮水甘油酯的聚天冬氨?酸及其制備方法。本發(fā)明的天冬氨酸-環(huán)糊精共聚物能夠很大程度地提高難溶性或不溶性藥物的水溶性，并且該共聚物具有良好的生物相容性，毒副作用小，與藥物的包絡(luò)方法簡單易操作，具有廣泛的應(yīng)用前景。?