[發明專利]一種鹽酸西那卡塞新的制備方法

有效

• 申請號: 201010531079.2
• 申請日: 2010-10-22
• 公開（公告）號: CN101993379A
• 公開（公告）日: 2011-03-30
• 發明（設計）人: 蔡東偉;鄭由滸;吳喜英;喬建成
• 申請（專利權）人: 湖北能特科技股份有限公司
• 主分類號: C07C211/30
• 分類號: C07C211/30;C07C209/62
• 代理公司: 荊州市亞德專利事務所 42216
• 代理人: 陳德斌

技術領域：

本發明涉及一種用于治療甲狀旁腺功能亢進藥物的鹽酸西那卡塞新的制備方法。屬鹽酸西那卡塞的制備技術領域。

背景技術：

2004年，美國食品與藥品管理局批準了由Amgen生產的既能治療慢性腎病透析病人的繼發性甲狀旁腺功能亢進，又能治療副甲狀腺癌病人血鈣過多的新藥西那卡塞。鹽酸西那卡塞是N-[1-(R)-(-)-萘基]乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺鹽酸鹽的國際通用命名，CAS號為364782-34-3，化學式為C₂₂H₂₂F₃N·HCl，其結構式如下所示：

鹽酸西那卡塞是一種口服擬鈣劑，是第一種被FDA批準的此類藥物。在美國，它以名稱銷售；在歐洲，它以名和消售。它已獲批準用于治療透析的慢性病患者的繼發性甲狀腺功能亢進和治療患有甲狀腺癌患者的高血鈣癥。

美國專利第6,211,244號描述了西那卡塞及其藥學上可接受酸性氯化物加成鹽，但沒有提供任何制備西那卡塞或西那卡塞鹽酸鹽的實施例。

Drugs?2002，27(9)，831-836公開了根據美國專利第6,211,244號中描述的一般方法制備西那卡塞鹽酸鹽的合成方案，即萘乙胺與3-(3-三氟甲基苯基)丙酸經鈦酸異丙酯的催化，合成路線如下所示：

此工藝的缺點是：①副反應嚴重，產率低；②使用價格昂貴并且有劇毒的氰基硼氫化鈉作為還原劑，不利于工業化生產。另外，此專利沒有說明重要中間體R-1-萘乙胺和3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的合成工藝，造成實施困難。

國際專利號為：WO?2008/058235?A2公開了另外三種合成西那卡塞的工藝，合成路線分別如下：

此三種方法大同小異，與Drugs?2002，27(9)，831-836公開的路線也大致相同，但是在WO2008/058235?A2專利的實施例3和4中，給出了以1-萘乙酮合成R-1-萘乙胺的方法，即1-萘乙酮與甲酸銨反應得到消旋的1-萘乙胺，再用D(+)萘普生拆分，即得(R)-1-萘乙胺。合成路線如下：

雖然WO2008/058235?A2專利給出的合成步驟比較全面，但是也存在諸多缺點：①生成副產物嚴重，且得到萘乙胺過程需拆分，產率較低；②反應過程中使用到了對環境有害且有毒的試劑，如HOBt(苯丙三唑)，DCC(二環己基碳二亞胺)等；③產品要經過多次分離提純，步驟繁多，不利于工業化生產。

雖然關于西那卡塞合成方法的報道很多，但都有其局限性，如產率低，步驟繁多，使用的試劑有毒或危害環境等。

發明內容：

本發明的目的在于，提供一種具有收率高，操作安全簡單，生產成本低，對環境污染小，適用于工業化生產的鹽酸西那卡塞新的制備方法。

本發明是通過如下技術方案來實現上述目的的：

一種鹽酸西那卡塞新的制備方法，所述的鹽酸西那卡塞是手性胺類化合物，其特征在于：它包括以下步驟：

第一步：以1-萘乙酮為起始原料，用合適的溶劑溶解(溶劑量為8～12mL/g?1-萘乙酮)，在20～200℃溫度條件下，引入手性試劑及鈦酸異丙酯(手性試劑與1-萘乙酮的摩爾比為1∶1～2∶1)、(鈦酸異丙酯與1-萘乙酮的摩爾比為0.5∶1～2∶1)，然后用硼氫化鈉還原(硼氫化鈉與1-萘乙酮的摩爾比為1∶1～2∶1)，即得到化合物(III)

所述的反應溫度的優選溫度為50～120℃，最佳溫度為60～80℃；

所述的合適的溶劑包括但不僅限于以下物質中的一種：甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，正庚烷，甲苯，甲基叔丁基醚；

所述的手性試劑包括但不僅限于以下物質中的一種：手性的胺，手性的酰胺，手性的氨基酸；其中以手性叔丁基亞磺酰胺為最佳選擇；

第二步：將第一步中得到的化合物(III)溶于合適的溶劑中(溶劑量為8～12mL/g化合物III)，在0～100℃溫度條件下，堿化(加入的堿為1.0～2.0當量)，再加入3-鹵丙炔(3-鹵丙炔與化合物III的摩爾比為1∶1～2∶1)，反應得到化合物(IV)

所述的合適的試劑包括但不僅限于以下物質中的一種：甲醇，乙醇，異丙醇，甲基叔丁基醚，乙醚，乙酸乙酯，四氫呋喃；

所述的反應溫度的優選溫度為20～80℃，最佳溫度為40～60℃；