[發明專利]順鉑抗肺癌主動靶向隱形類脂質體及其制備方法

有效

• 申請號: 201010530655.1
• 申請日: 2010-11-04
• 公開（公告）號: CN102008438A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: 楊紅;武晶晶;劉慧敏;周映聰;黃娟;彭麗琳
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K33/24;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 北京銳思知識產權代理事務所(普通合伙) 11341
• 代理人: 李濤

本發明涉及的生物材料已進行生物保藏。?

技術領域

本發明涉及順鉑抗肺癌主動靶向隱形類脂質體及其制備，并作為注射液或注射用凍干品，經靜脈注射，由人源性抗肺癌單抗片段將順鉑隱形類脂質體給藥系統特異性導向于肺癌細胞發揮作用，治療相應的肺癌。?

背景技術

靶向給藥系統是指采用新技術、新工藝制備而成的、可使藥物濃集于作用部位的給藥系統。它能將藥物最大限度地輸送至靶器官或靶細胞，從而減小對非靶器官、非靶細胞的影響，達到降低全身毒副作用，提高療效的目的。可分為物理化學靶向制劑、被動靶向制劑、主動靶向制劑以及雙重和多重靶向制劑。物理化學靶向系利用磁場導向或溫度、pH等因素實現靶向給藥。被動靶向給藥系統是利用不同組織部位、器官自然生理特性的差異，攔截不同粒徑范圍的載藥微粒。若微粒表面被鏈狀親水聚合物修飾可在血液環境中高度水合，形成表面水化層，既增加了穩定性，又有隨時變化的空間構象，難于被血漿中的調理素識別、攝取，可規避機體網狀內皮系統(RES，肝脾組織中分布豐富)的清除，而具有隱形作用，在血液中長循環，從而對血管滲漏性強的炎癥區、實體瘤等實現更為有效的被動靶向給藥。?

主動靶向給藥系統一方面可利用細胞特異性配體作為導向物質，將載藥微粒導向于細胞的特異性受體而發揮作用。另一方面，主動靶向給藥系統也可利用細胞表面抗原與特異性抗體結合力很強，以癌表皮細胞為免疫原，通過抗體制備技術制得的特異性單抗或其經酶切后的Fab或F(ab’)2片段。F(ab’)2片段來源：用雜交瘤細胞株4A10(分類命名：雜交瘤細胞株4A10，保藏日期：2010年10月13日，保藏單位：中國典型培養物保藏中心CCTCC，保藏編號：CCTCC?C201090)細胞接種BALB/C小鼠腹腔獲得腹水后，經常規鹽析及Protein-GSepharose?4B親和層析后，再經胃蛋白酶沒切純化后獲得。作為導向物質，將載藥微粒特異性地導向于癌細胞發揮作用。去除單抗Fc片段后的Fab或F(ab’)2片段可避免機體產生二次抗體，用其修飾的載藥微粒也可規避被機體RES清除，但去除Fc片段有降低單抗免疫反應特性的風險，相對而言通常F(ab’)₂片段較Fab更好。結合隱形作用和主動靶向性的給藥系統，是抗癌藥研究的重要方向。?

類脂質體是非離子表面活性劑單獨或與其它脂質混合，在溶液中以自組裝方式形成、結構類似于生物膜的新型給藥系統。其結構組成及體內外性質與脂質體相似，但因不含易氧化變質的磷脂，而更加穩定。并且它對親水藥物、疏水性藥物、難溶性藥物均可包載，可調整藥物的體內分布和釋放特性，大大增加藥物的生物利用度，降低藥物的毒性，提高療效。因此，近年來類脂質體新型給藥系統已經成為藥物的包載與傳輸的研究熱點。?

順鉑(CDDP)是一種重金屬鉑的絡合物，為雙官能團烷化劑，化學名為：順式-二氯二氨鉑(II)，為黃色粉末狀結晶，在水中微溶，不溶于乙醇等一般有機溶劑，溶于二甲基酰胺。它在1845年由M.Peyrone合成，1978年美國FDA批準其用于臨床治療癌癥。順鉑的發現帶動了金屬配合物在醫學領域的發展，對于癌癥治療具有革命性的意義。其抗癌作用特點有：(1)為高效廣譜的抗腫瘤藥，可與作用靶點DNA形成CDDP-DNA復合物而發揮作用，屬細胞周期非特異性藥物。對腫瘤抑制率為61％～98％，尤其對實體瘤和對一般化療藥不甚敏感的腫瘤療效較為顯著；(2)不僅能殺傷腫瘤細胞，抑制細胞修復，還具有較強的放療增敏作用；(3)與多種抗腫瘤藥物有協同作用，其毒性譜也與它們有不同，且無交叉耐藥性，因此易與其它抗腫瘤藥配伍，既有利于臨床的聯合用藥，還可逆轉聯合化療的毒性。因此，長期以來順鉑在抗癌藥中地位顯著。?

但是，目前臨床所用順鉑制劑，如中國藥典2010版和歐洲藥典2001收載的注射用順鉑，英國藥典2000版收載的注射用順鉑和順鉑注射劑，均為對癌組織、癌細胞沒有選擇性的普通注射劑，藥物的生物利用度低，毒副作用大。其存在的問題主要表現為：(1)嚴重毒副作用：順鉑及其代謝產物主要從腎臟排泄，故腎毒性大。另有胃腸道毒性、耳毒性及神經毒性等也不可忽視；(2)對某些癌細胞活性較低，如乳腺癌、結腸癌等；(3)易產生耐藥性；(4)僅微溶于水，性質不穩定，見光分解，其水溶液在室溫中放置后會發生水解而失效，并轉變為有毒卻無抑瘤作用的反鉑。?

鑒于近年來肺癌發病率、死亡率均高居各類癌癥之首，且比例仍在繼續升高的問題亟待解決，應力求使給藥系統所傳遞的順鉑在進入體內后可規避RES清除，靶向于癌組織、癌細胞，增加生物利用度，減少全身不良反應，提高療效。?