[發明專利]5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010530519.2
• 申請日: 2010-11-03
• 公開（公告）號: CN101973957A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發明（設計）人: 陳俐娟;魏于全;羅有福;向明禮
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D277/34
• 分類號: C07D277/34;C07D417/12;A61K31/426;A61K31/4439;A61P37/02;A61P1/16;A61P19/04;A61P29/00;A61P11/00;A61P1/00;A61P9/00;A61P1/18
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所 51124
• 代理人: 羅麗;武森濤

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，特別涉及5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

目前已上市的2，4-噻唑烷二酮類(TZDs)藥物如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、環格列酮(ciglitazone)等主要用于治療糖尿病。近幾年研究發現TZDs在治療心血管疾病、抑制牛皮癬、抗腫瘤方面也顯示出較好的醫療價值。

抗動脈粥樣硬化是TZDs對心血管最突出的作用，TZDs抗動脈粥樣硬化的直接效應包括增加一氧化氮的生物利用度，減少白細胞和內皮細胞的相互作用，減少血管平滑肌細胞的遷移和增殖及巨噬細胞中膽固醇的外流等。

曲格列酮是AMP激酶的活化劑，對角質化細胞的增殖也有抑制作用。該藥可改善器官培養的牛皮癬皮膚的組織學特征，臨床試驗表明，部分患者服用曲格列酮后其牛皮癬癥狀有實質性的改善。Bhagavathula等合成了一種對PPARγ有高親和力的化合物BP-1107(式a)用于人皮膚的SCID(severe-combined?immunodeficient)鼠移植模型進行試驗，在體外試驗中發現BP-1107是有效的角質化細胞生長抑制劑，顯著降低了移植到SCID鼠的人牛皮癬皮膚的超常增生。

Richard等研究發現，服用濃度為1nmol/L的羅格列酮8小時后，結腸癌細胞表面的CXCR4的表達顯著減少，其他4種TZDs[曲格列酮、吡格列酮、環格列酮，MCC555(b)]也表現出類似的活性。

綜上所述，目前還未見2，4-噻唑烷二酮衍生物在治療急性肝炎、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、肺纖維化等免疫性疾病藥物中的應用。

發明內容

本發明所要解決的第一個技術問題是提供一類新的5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物，如式I所示：

其中，R₁為-H或-C_mH_(2m+1)；

R₂為

R₃為-H、-F、-Cl、-Br、-CF₃、-C_mH_(2m+1)、-OC_mH_(2m+1)、-COC_mH_(2m+1)；

m＝1～8、n＝1～5、x＝1～4、y＝1～8。

優選的，R₁為-H或-C_mH_(2m+1)；

R₂為

R₃為-H、-F、-Cl、-Br、-CF₃、-C_mH_(2m+1)、-OC_mH_(2m+1)、-COC_mH_(2m+1)；

m＝1～4、n＝1～5、x＝1～4、y＝4～8。

最優的，R₁為-H或-CH₃；

R₂為

R₃為-H、-F、-Cl、-Br、-CF₃、-C_mH_(2m+1)、-OC_mH_(2m+1)、-COC_mH_(2m+1)；

m＝1、n＝1～5、x＝1～4、y＝6。

本發明所要解決的第二個技術問題是提供式I所示化合物的制備方法，包括以下步驟：

A、R₁R₂取代氨基與氯乙酰氯在三乙胺的存在下反應得到2-氯-N-R₁R₂-乙酰胺；

B、2-氯-N-R₁R₂-乙酰胺與對羥基苯甲醛在碳酸鉀、碘化鉀催化下得到2-(4-醛基苯氧)-N-R₁R₂-乙酰胺；

C、2-(4-醛基苯氧)-N-R₁R₂-乙酰胺與β-丙氨酸和2，4-噻唑烷二酮反應得到式I所示化合物。

反應路線如下所示：