[發明專利]從豬膽膏或下腳料中直接提取合成鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸的制備方法

有效

• 申請號: 201010530337.5
• 申請日: 2010-10-23
• 公開（公告）號: CN102453071A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: 周平宏;葉亮;畢小升;吳茂芝;曹雪松;吳紫夢;于露;畢一天;曹汝成;畢思賓
• 申請（專利權）人: 畢思賓
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸的制備方法，特別是涉及一種從豬膽膏或下腳料中直接提取合成鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸的制備方法。?

背景技術：

熊去氧膽酸(Ursodeoxycgolic?acid)簡稱UDCA，是熊膽的主要成分，其化學名稱為(3α，7β)-二羥基-5β膽烷酸，是鵝去氧膽酸(Chenodeoxycholic?acid)的7-羥基差向異構體。自從20世紀80年代，發明熊去氧膽酸具有有效溶解膽固醇性結石作用以來，不斷有新的研究顯示熊去氧膽酸在利膽、護肝中具有積極的作用。近年來，國外報道了UDCA不僅對治療原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎具有良好療效，還可用與治療慢性肝炎和肝移植后排斥反應。目前，在臨床上熊去氧膽酸主要應用于治療各種肝膽、消化道疾病。隨著分子生物學、以及熊去氧膽酸基礎和臨床研究的不斷進步，人們發現熊去氧膽酸在促進免疫調節、治療冠心病等方面也有積極作用。因此，隨著研究的深入，熊去氧膽酸的利用價值越來越被認識和受到人們的重視，對熊去氧膽酸的需求量也在逐年升高。?

但是，天然熊膽的來源日益減少。人們一直在努力尋求除以天然熊膽獲取熊去氧膽酸之外的替代方法。早期，熊去氧膽酸是通過從牛、羊膽汁中分離提取的膽酸為起始原料，然后經過復雜的化學方法?生產的。其中，制成鵝去氧膽酸后需經氧化還原生成熊去氧膽酸。但是，這一方法步驟多、生產時間長、成本高。上世紀80年代后，酶學、微生物發酵方法發展起來。用酶學、微生物發酵方法將鵝去氧膽酸異構化，或通過石膽酸-羥基化生產熊去氧膽酸，但是，這種方法仍然具有步驟多、生產時間長、成本高的缺陷。?

與此同時，化學合成方法也有了許多創新和改進。起始原料除膽酸外，也選用了豬膽酸，豬去氧膽酸，去氧膽酸或其它甾體化合物，如膽固醇，黃體酮和植物甾醇等生產熊去氧膽酸。但仍然是步驟更多，時間更長，成本更高，更難有生產實際意義。?

例如，現有技術中報道了以雄甾烯二酮原料。經九步反應制備熊去氧膽酸的制備方法。(Heivetica.Chimica?Acta.1984.67(2)612)，但其價格較貴，合成中進側鏈的難度大。而現有技術中報道的全合成方法(J.Org.Chem.1982.47(2).2331)，共有四十余步反應，工藝復雜，不易掌握。?

還有報道采用4-孕甾烯-3，20-二酮(黃體酮)為起始原料，經八步反應制備熊去氧膽酸的制備方法，但是原始材料4-孕甾烯-3，20-二酮(黃體酮)本身是孕激素的藥物，該起始原料的提取較為繁瑣，且生產熊去氧膽酸的制備工藝也較復雜。?

王中麒等(《中國科學》輯I(7)：680-685?1991)報道了從豬去氧膽酸立體選擇性合成熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸的新法。在膽汁中，CDCA異構化生成HDCA，也許只有瞬間的過程。但用化學方法從HDCA轉化成CDCA需經6-7步的化學反應進行了研究。分別用?NaBH4、NABH4-NICL、KBH4-KOH、K(S-C4H9)3BH，AI(I-Pro)3、NA-NICL、LI-CH3OH作還原劑作了比較。收率為37-85％不等。以LI-CH3OH：為最好，熊去氧膽酸的收率75％。?

現有技術中還報道了從雞膽汁接種產氣真桿菌和大腸桿菌，ph9.8-10.2，培養12-23小時，轉化率25-45％，雞膽汁中鵝去氧膽酸含量為4-5％(雞膽汁中總膽汁酸含量為8-9％)，轉化為熊去氧膽酸的1.25-2.25％，再提取，收率為1-2％，上述方法生產熊去氧膽酸成本高、產量低，不適于生產。?