[發(fā)明專(zhuān)利]使用于炎癥性腸疾病治療和預(yù)防的透明質(zhì)酸混合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010513136.4
• 申請(qǐng)日: 2010-10-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102114031A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳宗忠
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 禾伸堂生技股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/728
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/728;A61P1/00;A61P1/04
• 代理公司: 中科專(zhuān)利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 周長(zhǎng)興

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供一種使用于炎癥性腸病(inflammatory?bowel?disease，簡(jiǎn)稱(chēng)IBD)治療和預(yù)防的透明質(zhì)酸混合物，尤其指利用至少兩種或兩種以上具不同的重量平均分子量(Mw)及具不同的流變的透明質(zhì)酸所混合，所得的透明質(zhì)酸混合物具合適的黏附力、隔絕力、組織支架功能和療效時(shí)間，用以針對(duì)炎癥性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥，Crohn’s?disease)的治療與預(yù)防，達(dá)到兼顧治療速效及緩效的作用。

背景技術(shù)

高分子透明質(zhì)酸(hyaluronan)又稱(chēng)″玻尿酸″，涵蓋透明質(zhì)酸(hyaluronic?acid)、其藥理可接受的鹽(hyaluronate)或泛稱(chēng)的為″透明質(zhì)酸″，并簡(jiǎn)稱(chēng)為″HA″，以下統(tǒng)稱(chēng)的為透明質(zhì)酸，是一種天然葡糖胺聚醣(glycosaminoglycan)，包含交替的N-乙酰-D-葡萄糖胺基(N-acetyl-D-glucosamine)及D-葡萄糖醛酸基(glucuronic?acid?moiety)。

通常以其鈉鹽形態(tài)存在的透明質(zhì)酸巨分子是已知超過(guò)50年的化合物。首先，據(jù)「Meyer?and?etal[J.Biol.Chem.107，629(1934年)]」所載透明質(zhì)酸本質(zhì)上是包含交替β1-3尿甘酸及β1-4葡萄糖胺部份的高黏度聚葡萄糖胺，其重量平均分子量(Mw)介于50,000道爾頓(Dalton，簡(jiǎn)稱(chēng)Da)與幾百萬(wàn)道爾頓(Da)之間。

透明質(zhì)酸存在于哺乳類(lèi)動(dòng)物體的軟結(jié)締組織中；而其中又以皮膚、眼睛的玻璃狀體、關(guān)節(jié)液、臍帶以及軟骨組織具有較高含量的透明質(zhì)酸。

透明質(zhì)酸水溶液為黏彈性流體，填充于細(xì)胞與膠原纖維空間的中且覆蓋在某些表皮組織上。在動(dòng)物體，其主要功能乃保護(hù)及潤(rùn)滑細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞在此黏彈性基質(zhì)上的移動(dòng)，穩(wěn)定膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及保護(hù)它免于受到機(jī)械性的破壞。因?yàn)橥该髻|(zhì)酸為天然性潤(rùn)滑以及吸震高分子，在肌腱、肌腱鞘及黏滑膜表面可作為潤(rùn)滑劑。另外，透明質(zhì)酸也有助于組織流體力學(xué)，運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞的增殖，(參照Delpech，B.，Girard，N.，Bert?rand，P.，Courel，M.-N.，Chauzy，C.，Delpech，A.，1997年.Hyaluronan：fundamental?principles?and?applications?in?cancer.J.Intern.Med.242，41-48，Rooney，P.，Kumar，S.，Ponting，J.，Wang，M.，1995.The?role?of?hyaluronan?intumour?neovascularization.Int.J.Cancer?60，632-36，Entwistle?J，Hall?CL，Turley?EA.Receptors：regulatorsof?signaling?to?the?cytoskeleton.J?Cell?Biochem1996年；61：569-77)并參加了一些細(xì)胞表面受體相互作用，特別是其中包含主要受體-CD44。CD44的向上調(diào)控本身已被廣泛接受為一種淋巴球細(xì)胞活化的標(biāo)記，(參照Teder?P，Vandivier?RW，JiangD，Liang?J，Cohn?L，Pure?E，Henson?PM，Noble?PW.Resolution?of?lung?inflammation?by?CD44.Science2002年；296：155-158，Sheehan?KM，DeLottLB，DaySM，DeHeer?DH，Hyalgan?hasa?dose-dependent?differential?effect?on?macrophage?proliferationand?cell?death.J?Orthop?Res2003年；21：744-51)。

透明質(zhì)酸由細(xì)胞外基質(zhì)的組織和修改而有創(chuàng)造和填補(bǔ)空間的能力，廣泛用于軟組織填充而能抑制與年齡有關(guān)的與光致性的皮膚老化，而且還可用于矯正瞼部脂肪代謝障礙，并防止再次發(fā)生增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。

此外透明質(zhì)酸可用為眼科手術(shù)助劑或使骨關(guān)節(jié)炎患者減少膝蓋和關(guān)節(jié)活動(dòng)的疼痛。

近幾年來(lái)，透明質(zhì)酸以其鈉鹽形態(tài)應(yīng)用于臨床治療中，主要范圍于眼科、皮膚科、外科、動(dòng)脈治療及化妝品中。透明質(zhì)酸與堿金屬離子、堿土金屬離子(例如鎂)、鋁離子、銨離子及經(jīng)取代銨離子形成的鹽類(lèi)可充作促進(jìn)藥物吸收的載體(參閱比利時(shí)專(zhuān)利第904,547號(hào))。在透明質(zhì)酸的重金屬鹽類(lèi)中，銀鹽被用為殺霉菌劑；而金鹽可用以治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參閱世界智能財(cái)產(chǎn)權(quán)組織(WIPO)專(zhuān)利WO87/05517)。