[發明專利]N-甲酰羥胺類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010512008.8
• 申請日: 2010-10-20
• 公開（公告）號: CN102452958A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: 王建武;孟凡翠;賈炯;徐為人;尹玲;湯立達;劉巍;趙桂龍
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;A61K31/166;A61K31/16;A61P31/00;A61P31/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及作為肽脫甲酰基酶(PDF)抑制劑的N-甲酰羥胺類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

在我國感染發病率較高，近年來，由于抗生素的廣泛使用，耐藥菌大量增加和蔓延，使得新的抗生素的市場壽命越來越短，迫切需要加強抗生素的合理用藥以減少耐藥菌的產生，同時還應該加快新型結構抗生素的開發。

肽脫甲酰基酶(Peptide?deformylase，PDF)是一種存在于原核生物如細菌中的金屬肽酶，由其催化的肽脫甲酰化是大腸桿菌和絕大部分細菌代謝中的必需過程，而該過程在哺乳動物和真菌的線粒體中卻不存在。因此，以這一過程為靶點的所謂PDF酶抑制劑類新型抗生素的設計和合成成為一個誘人的目標。在對PDF抑制劑的篩選中，人們發現BB-3497是一種人工合成強PDF抑制劑，隨后一系列衍生物被合成出來。

文獻報道的有PDF抑制活性的化合物有以下幾類：N-甲酰羥胺類BB-3497(Clements，J.M.et?al.(2001)Antimicrob.Agents?Chemother.45(2)，563-570；Cynamon，M.H.et?al.(2004)J.Antimicrob.Chemother.53(2)，403-405)；非肽類(Jayasekera，M.M.K.et?al.(2000)Arch.Biochem.Biophys.381，313-316)；異羥肟酸類(Apfel，C.et?al.(2000)J.Med.Chem.43，2324-2331.]，[Apfel，C.et?al，(2001)J.Med.Chem.44，1847-1852]；肽醛類(Durand，D.J.et?al.(1999)Arch.Biochem.Biophys.367(2)，297-302)，其它(Huntington，K.M.et?al.(2000)Biochemistry.39(15)，4543-4551)。但是目前還沒有藥物上市。由于PDF在細菌中廣泛分布，PDF抑制劑有可能成為廣譜抗菌藥物，因此，是一個很好的新的抗菌藥物的研究方向。

中國專利申請200810053273.7中公開了一種含1，3-二雜苯并五元環的異羥肟酸類衍生物、其制備方法和用途，其中公開的含1，3-二雜苯并五元環的異羥肟酸類衍生物的結構式如下：

但是，該結構式中異羥肟基的極性大，容易互變。

發明內容

為了克服以上缺陷，本發明提供了一種N-甲酰羥胺類化合物，該化合物的制備方法，包含該化合物的藥物組合物以及該化合物的用途。

本發明的一個目的在于，從新機制上尋找新結構的抗菌藥物，提供一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其對映體或外消旋混合物。

本發明另一個目的在于，提供上述化合物的制備方法。

本發明的又一個目的在于，提供一種包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其對映體或外消旋混合物的藥物組合物。

本發明的再一個目的在于，提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其對映體或外消旋混合物在制備預防和/或治療感染性疾病的藥物中的用途。

本發明實現上述目的的技術方案如下：

一方面，本發明提供一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其對映體或外消旋混合物，

其中，R₁為H、C₁-C₅的直鏈或支鏈烷基；R₂和R₃獨立地為H、C₁-C₅直鏈烷基、-OR’、-SR’、-鹵素、-CN、-CONR’、-COOR’或-COR’，其中，R’為H、C₁-C₅的直鏈或支鏈烷基。

優選地，R₁為H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；R₂和R₃獨立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲巰基、乙巰基、氟、氯、溴、-CN、-COOR′、CONR′或-COR’，其中，R’為甲基、乙基、正丙基或異丙基。

優選地，所述化合物為：

N-[4-氨基-(4-對甲基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-[4-氨基-(4-對甲氧基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；