[發明專利]N-甲酰羥胺類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010512008.8
• 申請日: 2010-10-20
• 公開（公告）號: CN102452958A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: 王建武;孟凡翠;賈炯;徐為人;尹玲;湯立達;劉巍;趙桂龍
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;A61K31/166;A61K31/16;A61P31/00;A61P31/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

1.一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其對映體或外消旋混合物，

其中，R₁為H、C₁-C₅的直鏈或支鏈烷基；R₂和R₃獨立地為H、C₁-C₅直鏈烷基、-OR’、-SR’、-鹵素、-CN、-CONR’、-COOR’或-COR’，其中，R’為H、C₁-C₅的直鏈或支鏈烷基。

2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其對映體或外消旋混合物，其特征在于，R₁為H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；R₂和R₃獨立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲巰基、乙巰基、氟、氯、溴、-CN、-COOR′、CONR′或-COR’，其中，R’為甲基、乙基、正丙基或異丙基。

3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其對映體或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物為：

N-[4-氨基-(4-對甲基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-[4-氨基-(4-對甲氧基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-[4-氨基-(4-鄰氯苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-[4-氨基-(4-對氯苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-{4-氨基-[4-(2，4-二氯)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-{4-氨基-[4-(3，4-二氯)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-{4-氨基-[4-(2-溴-4，5-二甲氧基)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-{4-氨基-[4-(4，5-二甲氧基-2-硝基)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-[4-氨基-(4-對甲氨羰基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-[4-氨基-(4-對腈基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；或

N-[4-氨基-(4-對甲羰基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其對映體或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物藥學上可接受的鹽為所述化合物與無機酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸；有機酸，例如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸或氨基酸形成的鹽。

5.一種權利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其對映體或外消旋混合物的制備方法，其特征在于，所述化合物的制備方法包括如下步驟：

(1)式III所示的化合物與2-[(N-芐氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸加入有機溶劑，例如二氯甲烷中，在催化劑[例如4，6-二甲氧基-2-氯-1，3，5-三嗪(CDMT)和/或N-甲基嗎啉(NMM)]的作用下，在0℃到室溫下反應，生成式II所示的化合物；

(2)將步驟(1)生成的式II所示的化合物以還原劑，例如H₂和10％Pd/C，以有機溶劑，例如乙醇為溶劑，室溫下反應還原脫保護，得到式I所示的化合物；

其中，R₁、R₂和R₃具有如權利要求1至4中任一項所定義的含義。

6.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其對映體或外消旋混合物。

7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。