[發(fā)明專利]含笑內(nèi)酯及其衍生物用于治療癌癥的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010510726.1
• 申請(qǐng)日: 2010-10-18
• 公開（公告）號(hào): CN101978959A
• 公開（公告）日: 2011-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳悅;張泉;盧亞欣;丁亞輝;翟佳黛;馬維維;范洪霞;張浩亮;王淼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津尚德藥緣科技有限公司;南開大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/365
• 分類號(hào): A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 天津?yàn)I海科緯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12211
• 代理人: 韓敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屙于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及含笑內(nèi)酯及其衍生物治療癌癥或輔助治療腫瘤的用途，及其在制備抗癌或輔助抗癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤極大威脅著人類健康，我國現(xiàn)有癌癥患者約200萬人，每年新發(fā)160萬例，這是一個(gè)不小的群體，抗腫瘤研究是當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域極具挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。過去的治療方法側(cè)重于對(duì)癌細(xì)胞的鏟除和殺傷，目前，臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細(xì)胞毒類藥物，這類抗癌藥具有選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，是典型的雙面刃藥物，而且難以根除癌癥，不少癌癥的復(fù)發(fā)比例較高。惡性腫瘤的高復(fù)發(fā)率一直是困擾腫瘤醫(yī)生的難題，越來越多的研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞群體中存在少數(shù)能使群體擴(kuò)增的腫瘤干細(xì)胞。它們通常處于慢周期狀態(tài)，對(duì)化療藥物敏感性低，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。因此腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)給腫瘤治療帶來新的靶標(biāo)，針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的藥物研究為徹底治愈癌癥提供可能。

近年來，從天然產(chǎn)物中尋找抗癌活性化合物已經(jīng)成為抗癌藥物的開發(fā)熱點(diǎn)，前20年間，全世界推出的藥物小分子新化學(xué)實(shí)體中，有61％可追溯到天然產(chǎn)物。天然產(chǎn)物在某些治療領(lǐng)域出現(xiàn)率非常高：78％的抗菌化合物和74％的抗腫瘤化合物都是天然產(chǎn)物，或從某個(gè)天然產(chǎn)物衍生而來，實(shí)踐證明，天然產(chǎn)物在抗癌藥物發(fā)現(xiàn)中的獨(dú)特作用重新引起高度重視。傳統(tǒng)治療腫瘤的化療藥物均存在耐藥問題，尤其是腫瘤干細(xì)胞更不敏感。抗癌中藥博大精深，高效低毒，從中有可能篩選出高效殺傷腫瘤干細(xì)胞，從而治療惡性腫瘤的藥物。

倍半萜內(nèi)酯類化合物小白菊內(nèi)酯(Parthenolide)是從小白菊中提取的化合物，最初被用來治療皮膚感染、風(fēng)濕病以及偏頭痛。近期研究表明，小白菊內(nèi)酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、腎癌、肺癌、結(jié)腸腺癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤等癌細(xì)胞的生長，在動(dòng)物模型上小白菊內(nèi)酯還能治療紫外線引起的皮膚癌。對(duì)其作用機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯能抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，其活性可能主要來源于p65/NF-κB亞基的Cys38上的巰基與小白菊內(nèi)酯發(fā)生了Michael加成反應(yīng)，由于NF-κB是調(diào)控腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、藥物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高腫瘤對(duì)于抑瘤劑所引起的細(xì)胞凋亡的敏感性。最近，紐約羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jordan，C.T.博士及其同事發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯能夠在基本不損傷正常干細(xì)胞的情況下，針對(duì)性地消滅引發(fā)急性和慢性骨髓性白血病的干細(xì)胞，從而有可能根本上遏制白血病復(fù)發(fā)，小白菊內(nèi)酯這一獨(dú)特的作用機(jī)制，已引起人們的廣泛關(guān)注。

含笑內(nèi)酯也屬于倍半萜內(nèi)酯類化合物，為愈創(chuàng)木烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物，已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道[J.Nat.Prod.1993，56，90-98；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，11，1503-1510]，前期發(fā)現(xiàn)含笑內(nèi)酯及其衍生物用于治療如下癌癥：白血病，乳腺癌，前列腺癌，大腸癌或肺癌，并已申請(qǐng)專利[申請(qǐng)?zhí)枺?04010153701.0；201010153685.5]，本發(fā)明在已有發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)含笑內(nèi)酯及該衍生物還具有具有治療肝癌、食道癌、胃癌、腸道癌、腎癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直腸結(jié)腸癌、子官頸癌、非何杰金淋巴癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲狀腺癌、前列腺癌和卡波西肉瘤的用途。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種含笑內(nèi)酯及其衍生物及可藥用載體的治療癌癥的藥物組合物或與其他抗癌藥物的組合物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了下述式(I)的含笑內(nèi)酯及其衍生物治療癌癥用途，其中癌癥優(yōu)選為肝癌、食道癌、胃癌、腸道癌、腎癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直腸結(jié)腸癌、子官頸癌、非何杰金淋巴癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲狀腺癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。

其中R₁為H或-C(O)R₄，其中R₄為烷基、環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基或雜環(huán)基；

R₂＝R₃為雙鍵，或者

R₃為H，R₂為取代的C_1-8烴基、其中取代基為環(huán)烷基，雜原子環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)芳基，氨基酸片段或-NR₅R₆，其中R₅和R₆分別為烴基，環(huán)烷基，雜原子環(huán)烷基，芳基或雜芳基；其中烴基優(yōu)選為烷基、烯基和炔基。

X為氧；

Y為單鍵或氧。