[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的ent-6,7-開環(huán)貝殼杉烯型冬凌草甲素衍生物、其制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010509348.5
• 申請(qǐng)日: 2010-10-18
• 公開（公告）號(hào): CN102002051A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐進(jìn)宜;王磊;張奕華;姚和權(quán);李達(dá)翝;徐盛濤;王超磊;劉琴;李德堯;郭建曼;王國(guó)財(cái)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D493/10
• 分類號(hào): C07D493/10;C07D311/96;A61K31/366;A61P35/00;A61P35/02
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及天然藥物及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類14位修飾的ent-6，7-開環(huán)冬凌草甲素衍生物。本發(fā)明還公開了這些ent-6，7-開環(huán)冬凌草甲素衍生物的制備方法以及用于制備治療腫瘤疾病的藥物的用途。?

背景技術(shù)

1977年我國(guó)科學(xué)家首次從唇形科香茶菜屬(Rabdosia)植物冬凌草中分離得到一種貝殼杉烯二萜類(ent-kaurene?diterpenoid)天然有機(jī)化合物冬凌草甲素(oridonin)，具有清熱解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗腫瘤等功效。體外活性研究表明，冬凌草甲素對(duì)人體食道癌109細(xì)胞株、人體肝癌BEL-7402細(xì)胞株、人體食管鱗癌細(xì)胞株CaEs-17、肝癌及組織細(xì)胞肉瘤實(shí)體型細(xì)胞株、L1210細(xì)胞、細(xì)胞株P(guān)388、艾氏腹水癌(ECA)細(xì)胞株、腹水型肝癌細(xì)胞株S180均具有明顯的抑制活性(見李學(xué)湯，張覃沐。藥學(xué)學(xué)報(bào)，1985，20，243；王綿英，張覃沐。中國(guó)藥理學(xué)報(bào)，1985，6，195)。?

冬凌草甲素屬于二萜類化合物，由于不溶于水，限制了其在臨床上的應(yīng)用。本課題組對(duì)冬凌草甲素C-1和C-14位分別進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到了具有較好抗腫瘤活性的化合物(見CN101139350；Jinyi?Xu，Jing?Yi?Yang，et?al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18：4741)。?

為尋找制備方便，并具有更強(qiáng)抗腫瘤活性的新藥，本發(fā)明找到了ent-6，7-開環(huán)冬凌草甲素類結(jié)構(gòu)的新化合物，通過(guò)改變冬凌草甲素的空間構(gòu)象，生成一個(gè)新的活性中心來(lái)改善其抗腫瘤活性，并通過(guò)對(duì)ent-6，7-開環(huán)冬凌草甲素的C-14位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，獲得了通式Ⅰ和Ⅱ結(jié)構(gòu)特征的新型冬凌草甲素衍生物。?

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是研究結(jié)構(gòu)新穎、抗腫瘤活性好、水溶性改善的冬凌草甲素衍生物，并進(jìn)一步提供一種治療腫瘤及其它疾病或病癥的藥物組合物。?

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：?

通式Ⅰ和Ⅱ所示ent-6，7-開環(huán)冬凌草甲素衍生物或其可藥用鹽：?

其中其中R¹代表羥基、氧代、乙酰氧基、丙酰氧基、正丙磺酰氧基、甲氧基、乙氧基、芐基；

R²代表氫、乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊?；⒈郊柞；?duì)甲基苯甲?；?、鄰甲基苯甲?；㈤g甲基苯甲?；?、對(duì)甲氧基苯甲?；⑧徏籽趸郊柞；?、間甲氧基苯甲?；?、對(duì)氯苯甲?；?、鄰氯苯甲?；?、間氯苯甲?；?、對(duì)溴苯甲?；⑧忎灞郊柞；?、間溴苯甲酰基、對(duì)三氟甲基苯甲酰基、鄰三氟甲基苯甲酰基、間三氟甲基苯甲酰基、對(duì)硝基苯甲?；?、鄰硝基苯甲?；㈤g硝基苯甲酰基、對(duì)氰基苯甲?；?、鄰氰基苯甲?；?、間氰基苯甲?；?；?

R³代表乙酰氧基、丙酰氧基、正丙磺酰氧基、甲氧基、乙氧基、芐基、氧代；?

R⁴代表代表氫、乙酰基、丙?；?、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基、對(duì)甲基苯甲?；?、鄰甲基苯甲?；㈤g甲基苯甲酰基、對(duì)甲氧基苯甲酰基、鄰甲氧基苯甲酰基、間甲氧基苯甲?；?、對(duì)氯苯甲?；?、鄰氯苯甲?；?、間氯苯甲?；?duì)溴苯甲?；?、鄰溴苯甲酰基、間溴苯甲?；?duì)三氟甲基苯甲?；⑧徣谆郊柞；?、間三氟甲基苯甲?；?、對(duì)硝基苯甲?；⑧徬趸郊柞；?、間硝基苯甲?；?、對(duì)氰基苯甲酰基、鄰氰基苯甲酰基、間氰基苯甲酰基。?

本發(fā)明通式Ⅰ和Ⅱ的冬凌草甲素衍生物，其中?

R¹優(yōu)選代表羥基、氧代。?

R²優(yōu)選代表氫、乙?；?、丙?；⑽祯；⒈郊柞；?、對(duì)甲基苯甲酰基、對(duì)甲氧基苯甲?；?、對(duì)氯苯甲酰基、對(duì)硝基苯甲?；?、鄰氯苯甲?；?

R³優(yōu)選代表乙酰氧基、氧代；?

R⁴優(yōu)選代表氫、乙?；?、丙?；?、戊?；⒈郊柞；?、對(duì)甲基苯甲?；?duì)甲氧基苯甲?；?、對(duì)氯苯甲?；?duì)硝基苯甲?；?、鄰氯苯甲?；?。?

本發(fā)明的部分化合物為：?

ent-6，14-二羥基-7，15-二氧代-1，7-內(nèi)酯-6，20-半縮酮-6，7-開環(huán)-16-貝殼杉烯?

ent-6-羥基-7，15-二氧代-1，7-內(nèi)酯-6，20-半縮酮-(14-O-乙?；?-6，7-開環(huán)-16-貝殼杉烯?

ent-6-羥基-7，15-二氧代-1，7-內(nèi)酯-6，20-半縮酮-(14-O-丙?；?-6，7-開環(huán)-16-貝殼杉烯?