[發(fā)明專利]N-取代苯基-14β-氨甲基表雷公藤內(nèi)酯醇衍生物及其制備方法和用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010507688.4
• 申請(qǐng)日: 2010-10-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102443045A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李援朝;樓麗廣;周兵;王蕾;楊亞璽;全海天;馮慧瑾;謝成英;李征
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): C07J73/00
• 分類號(hào): C07J73/00;C07J75/00;A61K31/585;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京金信立方知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;師楊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一類雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法以及其在制備用于治療腫瘤，特別是生殖系統(tǒng)腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

雷公藤，俗名斷腸草，系衛(wèi)矛科(Celastraceae)雷公藤屬木質(zhì)藤本植物，是我國(guó)具有的資源比較豐富的一種植物。雷公藤屬(Tripterygium)植物有四種，即雷公藤(Tripterygium?wilfordii?Hookf.)、昆明山海棠(Tripterygium?hypoglaucum?Levl.Hutch)、東北雷公藤(黑蔓)(Tripterygium?regelii?Sprague?et?Takeda)和蒼山雷公藤(Tripterygium?forretii?Dicls)，在我國(guó)均有分布。雷公藤最早收載于《神龍本草經(jīng)》，其主要化學(xué)成分有二萜、三萜、倍半萜、生物堿等，至今已從雷公藤屬植物中分離出化合物近200種。近二十年來(lái)的研究表明它具有抗腫瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多種活性。

雷公藤植物在民間用于治療腫瘤已有多年歷史，其中活性成分之一是雷公藤內(nèi)酯醇。雷公藤內(nèi)酯醇除了已得到廣泛的抗腫瘤作用研究外，還曾經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療白血病，但雷公藤內(nèi)酯醇較大的毒副作用，過(guò)于狹窄的治療窗口，限制了其在臨床中應(yīng)用。以往對(duì)雷公藤內(nèi)酯醇的結(jié)構(gòu)改造大多局限在水溶性基團(tuán)的引進(jìn)上，主體結(jié)構(gòu)上并無(wú)根本性改動(dòng)。當(dāng)這類前藥進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)水解或代謝后仍然轉(zhuǎn)變?yōu)槔坠賰?nèi)酯醇在體內(nèi)發(fā)揮藥效作用，這就決定了它們不可能從根本上改善雷公藤內(nèi)酯醇的毒副作用。因此，藥物化學(xué)家們一直期望能將雷公藤內(nèi)酯醇能改造為具有良好水溶性、高活性、低毒性的抗腫瘤候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人通過(guò)對(duì)雷公藤內(nèi)酯醇構(gòu)效關(guān)系的深入研究，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了不同于現(xiàn)有技術(shù)的改造和修飾，獲得了一批新型結(jié)構(gòu)的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物，主要是在C14位引入一系列帶有羥基苯胺類小分子側(cè)鏈，而且還將以往認(rèn)為是活性必需基團(tuán)的C14β-OH改造為C14α-OH，從而得到了一系列衍生物，并提供了該類衍生物的制備方法，體外生殖系統(tǒng)腫瘤抑制實(shí)驗(yàn)表明該類衍生物具有良好的抗癌活性，能有效地抑制生殖系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的增殖。而且由于苯胺類小分子側(cè)鏈的引入，使得該類衍生物很容易與酸形成各類鹽，這將大幅度提高該類衍生物的水溶性。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類如通式(II-5)所示的新型雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種所述雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。

本發(fā)明的又一目的在于提供一種治療腫瘤的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種所述雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料。

本發(fā)明的再一目的在于提供所述雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤，特別是生殖系統(tǒng)腫瘤，尤其是卵巢癌或前列腺癌的藥物中的用途。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了以下通式(II-5)所示的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，

R₀表示OH或者H；

苯基A非必須地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，

當(dāng)R₀表示OH時(shí)，所述取代基為F、Br、R″、-CH₂R、-CF₃、-NO₂、-CN、-NHR、-NRR′、-NHCOR″、-NHCONHR、-NHCONRR′、-NHCO(CH₂)_nNH₂、-NHSO₂R、-OH、-OR、-OCOR、-OCO(CH₂)_nNH₂、-OCONHR、-OCONRR′、-OSO₂R、-COR、-CONHR、-CONRR′、-CO(CH₂)_nNH₂、-SO₂NH₂、-SO₂NHR、-SO₂NRR′、或-S(O)_eR，