[發明專利]一種選擇性舒張腦血管的二氫吡啶衍生物及其合成方法和用途

無效

• 申請號: 201010506617.2
• 申請日: 2010-10-14
• 公開（公告）號: CN101973930A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發明（設計）人: 張三奇;孟新芳;張麗心;周凱;曹永孝;梅其炳
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61K31/4422;A61P9/10;A61P9/08
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 汪人和

技術領域

本發明屬于藥物研發領域，涉及一種選擇性舒張腦血管的藥物，尤其是一種選擇性舒張腦血管的二氫吡啶衍生物及其合成方法和用途。

背景技術

目前，高血壓和腦供血不足已成為世界最常見的血管疾病，也是最大的流行病之一，嚴重危害著人類的健康。根據我國衛生部的統計資料，我國腦血管病的患病率為千分之七。據調查，隨著北京市社會、經濟的快速發展，以及人口的不斷老齡化，腦血管疾病已逐漸成為首都市民死因之首。到2009年腦血管病占全部死亡比例達到27.53％，現在腦血管病已經成為威脅健康名副其實的“頭號殺手”。目前臨床應用的降血壓的和擴張血管的藥物主要有硝酸酯類、β-腎上腺能藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑及中成藥等，其中二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尼群地平、氨氯地平、拉西地平和非洛地平臨床最為常用。鈣通道阻滯劑是治療高血壓和擴張血管的主要藥物，既可單用作為一線藥物，也可與其他藥物聯用。其抗高血壓作用的特點是：對低腎素型(包括老年人)高血壓效果更好；降壓作用迅速，特別是二氫吡啶類，擴張血管作用的選擇性高；對代謝無明顯影響。

鈣通道拮抗劑尼莫地平能夠有效地調節細胞內鈣的水平，使之保持正常的生理功能。對腦血管的作用尤為突出，可用于預防和治療缺血性腦血管病、偏頭痛、輕度蛛網膜下腔出血所致腦血管痙攣、突發性耳聾、輕中度高血壓病。但是尼莫地平藥效不強，一次需要口服40mg以上；尼莫地平半衰期短，一日需要口服3次。

因此，尋找一種結構簡單、易于合成、高效、長效，既能選擇性舒張腦血管，又有一定降壓作用的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，應用于治療心、腦血管疾病仍然具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的缺點，提供一種選擇性舒張腦血管的二氫吡啶衍生物及其合成方法和用途，該衍生物是1，4二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，其對腦血管選擇性高，具有高效、長效、毒作用小等特點。

本發明的目的是通過以下技術方案來解決的：

這種選擇性舒張腦血管的二氫吡啶衍生物，其特征在于，結構式如以下式(I)所示：

本發明提供一種如上所述二氫吡啶衍生物的合成方法：首先使鄰苯二甲醛與相應的Wittig試劑縮合，所得產物在酸催化下與氨基巴豆酸乙酯在醇中反應得到(E)-4-[2-(3-叔戊氧基-3-氧-1-丙烯基]苯基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二乙酯，即為所述二氫吡啶衍生物。

以上所述的二氫吡啶衍生物的合成方法，具體包括以下步驟：

1)在有機溶劑中，使鄰苯二甲醛與等摩爾的Wittig試劑反應得到(E)-2’-甲酰基苯丙烯酸叔戊酯；

2)在酸催化下，使(E)-2’-甲酰基苯丙烯酸叔戊酯與兩倍摩爾量的氨基巴豆酸乙酯在醇中反應得到(E)-4-[2-(3-叔戊氧基-3-氧-1-丙烯基]苯基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二乙酯。

上述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。

上述的Wittig試劑為三苯基鏻基亞乙酸叔戊酯或二乙氧基亞膦酰基乙酸叔戊酯。

上述的酸為三氟乙酸或三氯乙酸，其用量為所述(E)-2’-甲酰基苯丙烯酸叔戊酯的摩爾量的1-2倍。

本發明提供的化合物在低濃度時能夠選擇性舒張腦血管，劑量增加時能夠降低血壓，本發明還主張一種上述具有結構式(I)的二氫吡啶衍生物用于制備治療腦血管供血不足疾病藥物和抗高血壓藥物的用途。

本發明具有以下有益效果：

本發明從設計合成的多種二氫吡啶類鈣通道拮抗劑中篩選出具有結構式(I)的化合物，該種化合物不但結構簡單，而且對腦血管選擇性好、并有降壓作用。另外合成這種化合物的合成方法容易實現，生產成本低。并且利用該化合物制成的藥物與尼莫地平片相比，對腦血管的選擇性更高，降血壓效果方面具有高效、長效的特點。

附圖說明

圖1為本發明的ZCM-298對60mmol/L鉀離子預收縮血管的舒張作用圖；

圖2為本發明的ZCM-298對U46619預收縮血管的舒張作用圖。

具體實施方式

下面結合附圖對本發明做進一步詳細描述：

本發明首先提出一種選擇性舒張腦血管的二氫吡啶衍生物，該種二氫吡啶衍生物能夠用于制備治療腦供血不足疾病的藥物，其結構式如式(I)所示：

式(I)所述的結構式其化學名為(E)-4-[2-(3-叔戊氧基-3-氧-1-丙烯基]苯基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二乙酯。