[發(fā)明專利]含芹菜素及芹菜素類衍生物和Bcl-2抑制劑的藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應用

有效

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• 申請日: 2010-10-12
• 公開（公告）號: CN102441168A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發(fā)明（設計）人: 趙鐳
• 申請（專利權(quán)）人: 鼎泓國際投資(香港)有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/635;A61P35/00;A61K31/352
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;崔華

技術領域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應用，具體涉及含有芹菜素及芹菜素類衍生物和Bcl-2抑制劑的藥物組合物及其在制備治療肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌、乳腺癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應用。?

背景技術

世界衛(wèi)生組織調(diào)查報告表明，全球癌癥狀況日益嚴重，今后20年新患者的人數(shù)將由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年的600萬增加至1000萬。原發(fā)性肝癌為發(fā)生在肝細胞與肝內(nèi)膽管上皮細胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤之一；結(jié)腸癌的發(fā)病與環(huán)境、生活習慣，尤其是飲食方式有關，一般認為高脂肪飲食和纖維素不足是主要發(fā)病原因。隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢；肉瘤與癌同屬惡性腫瘤，肉瘤來源于間葉組織，可發(fā)生于任何組織器官，多發(fā)生于年輕人，惡性程度高，預后差。目前手術是主要治療方法，僅橫紋肌肉瘤、尤文氏瘤、部分骨肉瘤等極少數(shù)肉瘤有較好療效外，其余肉瘤療效均不理想；肺癌為常見的惡性腫瘤之一，源于各級支氣管上皮，分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌；乳腺癌跟人體內(nèi)的雌性激素有關。乳腺癌的發(fā)病，與患者的遺傳基因、生活習慣、常用食物、生育狀況等緊密相關，不同人種、地域的乳腺癌發(fā)病率有著明顯的區(qū)別。乳腺癌已經(jīng)成為全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，隨著國民經(jīng)濟發(fā)展和人民生活水平提高，中國乳腺癌的發(fā)病率和死亡率都呈迅猛上升態(tài)勢；神經(jīng)膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，發(fā)生于神經(jīng)外?胚層的腫瘤，其主要特征是腫瘤細胞彌漫性浸潤生長、無明確邊界、無限增殖并具有高度侵襲性。盡管近年來神經(jīng)外科手術技巧不斷完善、放療精確定位及化療藥物的不斷研發(fā)，但膠質(zhì)瘤患者的愈后仍然差強人意；前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中最重要的一種，是人類特有的疾病。前列腺癌為老年病，大多在50歲以后發(fā)病。隨著人類平均壽命的延長、診斷技術的提高，生活方式的改變，前列腺癌的發(fā)病率在不斷上升，因此研究前列腺癌的治療藥物迫在眉睫。?

目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。大量的臨床實踐證明，中藥或中西醫(yī)結(jié)合能有效治療惡性腫瘤，同時能減輕放化療的毒副作用。運用現(xiàn)代醫(yī)學手段，發(fā)現(xiàn)一些活性天然產(chǎn)物能有效抑制腫瘤細胞的生長，有誘導細胞凋亡的作用。目前使用的眾多抗生素和抗腫瘤藥物或直接來源于天然產(chǎn)物，或經(jīng)其結(jié)構(gòu)改造而得。因此，安全性高的活性天然產(chǎn)物運用于臨床以治療癌癥將具有廣闊的前景。隨著對腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機制研究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關注和高度重視。分子靶向藥物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領域發(fā)展的新方向。?

芹菜素是一種黃酮類化合物，廣泛存在于多種水果和蔬菜中，具有抗腫瘤、抗氧化及抗炎等多種生物學作用。近年來通過藥理研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素抗腫瘤作用明顯，可抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡，并可抑制腫瘤血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移，此外，還能干擾腫瘤細胞的信號傳導途徑。芹菜素在抗腫瘤方面的應用備受關注。?

細胞凋亡(程序細胞死亡)是機體清除異常或不需要的細胞的自然途徑，若其受到影響則可能導致各種疾病如癌癥的發(fā)生。Bcl-2家族蛋白是凋亡的重要調(diào)節(jié)劑，其中Bcl-2和Bcl-xL在多種類型的腫瘤中過量表達，被認為可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及耐藥性產(chǎn)生有關，故針對Bcl-2和Bcl-xL抗凋亡蛋白的藥物開發(fā)成為近年來抗腫瘤治療的研究熱點。ABT-263和ABT-737是由美國雅培(Abbott)制藥開發(fā)的小分子Bcl-2?抑制劑，對多種腫瘤作用顯著，且可口服使用，具有良好的應用前景。隨著腫瘤分子生物學的研究進展，腫瘤分子靶向治療已成為腫瘤研究的熱點，在多種腫瘤的治療中發(fā)揮了重要的作用。然而，大部分腫瘤的生物學行為并非由單一信號傳導通路所支配，而是多個信號傳導通路共同起作用的，中醫(yī)藥以其多基因多靶點的作用優(yōu)勢正日益受到關注。因此合理的聯(lián)合用藥，有單用藥物不可比擬的優(yōu)越性，聯(lián)合用藥針對多靶點進行靶向治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出現(xiàn)、降低毒性，而且通過多種藥物對癌細胞殺傷的協(xié)同作用取得更好的療效。?

發(fā)明內(nèi)容

針對以上技術缺陷，本發(fā)明提供一種藥物組合物及其在制備治療肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌、乳腺癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應用，具體為含有芹菜素及芹菜素類衍生物和Bcl-2抑制劑的藥物組合物在制備治療肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌、乳腺癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應用。?