[發明專利]非布司他的新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201010505826.5
• 申請日: 2010-10-13
• 公開（公告）號: CN102442971A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: 吳艷濤;薛萍;金箭飛;袁西倫;肖飛
• 申請（專利權）人: 欣凱醫藥化工中間體（上海）有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;A61K31/426;A61P19/06;A61P19/02;A61P13/12
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及化合物晶體，尤其涉及2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的新晶型(M晶型)及其制備方法。

背景技術

非布司他(febuxostat)，化學名2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，結構式如式I所示。作為新型的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，能夠有效阻斷尿酸的形成。非布司他2009年2月獲得了美國FDA的批準。

非布司他為一難溶性藥物且存在多種晶型，其原料藥晶型和粒徑的大小對藥物的溶出和吸收具有重要的影響。中國專利CN1642546A中，公開了各種晶型在不同的條件下的穩定性和制劑方法。該發明選用晶型A微粉化成粒徑為3-50μm的微粒，加入適當的輔料壓制成片劑，具有良好的溶出速率。中國專利CN101474175A選用非布司他H、I、J或其混合晶型，將原料的平均粒徑控制在3.5-10μm之間，制備出了溶出度良好的制劑。中國專利CN100430055C采用固體分散技術，以聚乙烯吡咯烷酮為載體制備非布司他的玻璃態固溶體，制造的固體制劑的溶出度得到顯著改善。

中國專利(200910199248.4)記載了采用有機酸RCOOH得到的晶型L，該晶型穩定性好，吸濕性低，適于制成各種穩定的藥物制劑和長期儲存。

為了制備生物利用度高且穩定的制劑，仍然需要對所述化合物的晶型作進一步研究，開發出新的適合需要的晶型。

發明內容

本發明旨在提供一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的新晶形(M晶型)。

本發明的另一個目的是提供所述新晶形物的制備方法。

本發明的再一個目的是提供以所述新晶形物為活性成分的藥物組合物。

本發明的第四個目的是提供所述新晶形物的用途。

在本發明的第一方面，提供了一種如分子式I所示的化合物的M型晶體：

所述的晶形物的X射線粉末衍射圖在4.89、6.68、7.27、11.69、12.89、13.36、16.56、23.12、23.89、25.96、和26.77度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。

在另一優選例中，所述晶體的X射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發明提供的如分子式I所示的化合物的M型晶體的紅外特征吸收峰為1678±5，1273±5和1115±5cm^-1。

在本發明的第二方面，提供了一種如上所述的本發明提供的M型晶體的制備方法，所述的方法包括步驟：

(1)將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和有機酸混合、加熱至80-120℃；

(2)降溫至40-70℃，并保持0.5-3小時；

(3)冷卻到5至30℃、過濾、干燥得到如上所述的本發明提供的M型晶體。

在上述制備方法的步驟(1)中所述的有機酸選自下述的一種或一種以上的混合：甲酸、乙酸、丙酸。

在上述制備方法的步驟(2)中保持1-2小時。

在上述制備方法的步驟(3)中冷卻到10℃至室溫；在80-120℃進行干燥。

在本發明的第三方面，提供了一種藥物組合物，它包含如上所述的本發明提供的M型晶體作為其活性成分以及藥學上可接受的載體。

在本發明的第四方面，提供了一種如上所述的本發明提供的M型晶體的用途，所述的M型晶體用于制備治療高尿酸血癥或其相關疾病的藥物；所述的相關疾病包括高尿酸血癥導致的急性和慢性痛風、痛風性關節炎、痛風性腎病。

據此，本發明提供了新的適合需要的晶型，即如上所述的本發明提供的M型晶體。

附圖說明

圖1是非布司他晶型M的X-ray粉末衍射圖譜。

圖2是非布司他晶型M的紅外吸收光譜圖。

圖3是非布司他晶型M的差示掃描量熱測定圖。

具體實施方式

本發明提供一種非布司他的新晶型，定名為M型。該晶型的特征是其X-ray射線粉末衍射(XRPD)特征吸收峰2θ值約為：4.89，6.68，7.27，11.69，12.89，13.36，16.56，23.12，23.89，25.96，26.77°，見圖1。