[發(fā)明專利]一種Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010505613.2
• 申請日: 2010-10-13
• 公開（公告）號: CN101967141A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發(fā)明（設計）人: 部先永
• 申請（專利權）人: 信實生物醫(yī)藥（上海）有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12
• 代理公司: 上海藍迪專利事務所 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

?

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學與有機合成化學領域，具體地說是一種Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的制備方法。

背景技術

AZD-7762是人工全合成的小分子，作為Chk蛋白激酶的選擇性拮抗劑，可以作為治療固體癌癥的藥物，該小分子在與其它破壞DNA復制的藥物聯(lián)合使用下，可以增強化學治療和放射治療的效果。AZD-7762目前與另一抗癌藥物Gemcitabine共同作為聯(lián)合治療固體癌癥的藥物，正處于一期臨床研究階段，AZD-7762有望在三年之內獲得美國FDA的批準，成為治療固體癌癥的化學藥物。

目前制備AZD-7762的方法主要是基于AstraZeneca公司于2005年發(fā)表的專利中所采用的合成路線如下：

?

該合成方法存在以下幾方面的問題：

(1)、5-溴-2-甲酸甲酯-噻吩-3-甲酸脲與(S)-3-氨基-N-Boc哌啶在酰胺化偶聯(lián)反應時，所采用的反應條件（AlMe₃，toluene/THF）使得反應的重現(xiàn)性很差，反應所得的產(chǎn)物不穩(wěn)定，而且反應收率較低，只有40%左右。雖然可以通過加大(S)-3-氨基-N-Boc哌啶的用量來提高整個反應的收率，但是產(chǎn)率最多也只能提高到50%，但是(S)-3-氨基-N-Boc哌啶的用量卻要增加到2.5個當量，由于該手性氨基哌啶的價格較為昂貴，因此會導致整條合成路線的成本大幅增加。

(2)、5-溴-2-甲酸甲酯-噻吩-3-甲酸脲是個不穩(wěn)定的化合物，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該化合物在較高溫度或在Lewis酸催化的條件下，極易自身成環(huán)，形成如下結構式的二環(huán)化合物：

??????????????????

這也是其與手性氨基哌啶酰胺化偶聯(lián)反應收率較低、后處理過程繁瑣的一個重要原因，因此可以認定噻吩化合物在3位上存在脲官能團會對后續(xù)反應產(chǎn)生不利影響。

上述現(xiàn)有合成Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的方法存在著收率低、重現(xiàn)性差和中間產(chǎn)物不穩(wěn)定以及反應成本高的缺點。如果采用在反應的最后一步才引入脲官能團來合成AZD-7762的反應路線，這樣就可以大大提高反應收率，從文獻報道的不足10%的收率提高到了28%。目前，尚未采用所述反應路線來合成AZD-7762的報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術的不足而設計的一種Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的制備方法，它以3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯為反應底物，進行Suzuki偶聯(lián)反應，在酰胺縮合反應后進行成脲反應和脫Boc保護反應，在反應后期引進脲官能團，使得反應收率提高，大大降低了生產(chǎn)成本，而且產(chǎn)物的重現(xiàn)性好，是一條很有應用前景及實用價值的合成方法，尤其適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：一種Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的制備方法，其特點是該方法將3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯與3-氟苯硼酸先進行Suzuki偶聯(lián)反應，得到的甲酸甲酯中間體經(jīng)水解、酰胺偶聯(lián)后與腈酸鈉反應引入脲官能團得產(chǎn)物為?AZD-7762，其具體制備包括以下步驟：

a、三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯的制備

將3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯與三乙基胺和四氫呋喃混合后在5℃溫度下滴加三氯乙酰氯，攪拌反應30分鐘后用蒸餾水淬滅，然后經(jīng)乙酸乙酯萃取后用無水硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑后得到產(chǎn)物為3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯，其3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯與三乙基胺和三氯乙酰氯的摩爾比為1：1：1；

b、5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯的制備

將3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯與乙酸混合后在10℃溫度下攪拌5分鐘，滴加液溴后將溫度升至70℃，攪拌反應10小時，反應結束后冷卻至室溫，析出的反應物經(jīng)蒸餾水沖洗、干燥和柱層析分離后得產(chǎn)物為5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯，其3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯與液溴的摩爾比為92.1：?276；

c、5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯的制備

將5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯與碳酸鉀和甲醇混合后在室溫下攪拌15小時，反應結束后用蒸餾水將反應物析出并用蒸餾水沖洗、干燥和柱層析分離后得產(chǎn)物為5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯，其5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯與碳酸鉀的摩爾比為51.6：154.8；

d、3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯的制備