[發明專利]一種Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的制備方法

無效

• 申請號: 201010505613.2
• 申請日: 2010-10-13
• 公開（公告）號: CN101967141A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發明（設計）人: 部先永
• 申請（專利權）人: 信實生物醫藥（上海）有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12
• 代理公司: 上海藍迪專利事務所 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

1.一種Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的制備方法，其特征在于該方法將3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯與3-氟苯硼酸先進行Suzuki偶聯反應，得到的甲酸甲酯中間體經水解、酰胺偶聯后與腈酸鈉反應引入脲官能團得產物為?AZD-7762，其具體制備包括以下步驟：?

a、三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯的制備

將3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯與三乙基胺和四氫呋喃混合后在5℃溫度下滴加三氯乙酰氯，攪拌反應30分鐘后用蒸餾水淬滅，然后乙酸乙酯萃取后經干燥和減壓去除溶劑得產物為3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯，其3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯與三乙基胺和三氯乙酰氯的摩爾比為1：1：1；

b、5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯的制備

將3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯與乙酸混合后在10℃溫度下攪拌5分鐘，滴加液溴后將溫度升至70℃，攪拌反應10小時，反應結束后冷卻至室溫，析出的反應物經蒸餾水沖洗、干燥和柱層析分離后得產物為5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯，其3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯與液溴的摩爾比為92.1：276；

c、5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯的制備

將5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯與碳酸鉀和甲醇混合后在室溫下攪拌15小時，反應結束后用蒸餾水將反應物析出并用蒸餾水沖洗、干燥和柱層析分離后得產物為5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯，其5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯與碳酸鉀的摩爾比為51.6：154.8；

d、3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯的制備

將5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯與間氟苯硼酸、催化劑四(三苯基膦)鈀、碳酸銫和二氧六環/蒸餾水溶液混合后脫氣三次，在氮氣保護下，于75℃溫度下反應1小時，反應結束后反應液降至室溫,乙酸乙酯萃取后干燥和柱層析分離后得產物為3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯，其5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯與間氟苯硼酸、四(三苯基膦)鈀和碳酸銫的摩爾比為28.9：46.2：1.45；57.8，二氧六環/蒸餾水按體積比16：9配制；

e、3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-甲酸的制備

將3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯與氫氧化鈉和50%甲醇混合，在60℃溫度下攪拌反應3小時，然后加入乙酸乙酯/蒸餾水溶液攪拌后用檸檬酸調至反應液PH值為6，收集有機層后經洗滌、抽干溶劑得產物為3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-甲酸，其3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯與氫氧化鈉的摩爾比為20.8：208，乙酸乙酯/蒸餾水溶液按體積比1：1配制；

f、3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺的制備

將3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-甲酸與(S)-3-氨基-N-Boc哌啶、鄰苯并三氮唑-?N，N?，N^，，N^，-?四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）和乙腈/二甲基甲酰胺（DMF）溶液混合，在0℃溫度下滴加N，N二異丙基丙胺（DIPEA），在室溫下反應15小時，反應結束后經蒸餾水淬滅，乙醚萃取后干燥得產物為3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺，其3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-甲酸與(S)-3-氨基-N-Boc哌啶、鄰苯并三氮唑-?N，N?，N^，，N^，-?四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）和N，N二異丙基丙胺（DIPEA）的摩爾比為23：27：27：69，乙腈/二甲基甲酰胺（DMF）溶液按體積比1：1配制；

g、3-甲基脲-5-(間氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺的制備

將3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺與氰酸鈉和乙酸/蒸餾水溶液混合，在室溫下攪拌反應3小時，反應結束后經蒸餾水淬滅，乙酸乙酯萃取后用碳酸氫鈉將反應液PH值為8，然后經干燥和柱層析分離得產物為3-甲基脲-5-(間氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺，其3-氨基-5-(間氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺與氰酸鈉的摩爾比為19.8：99，乙酸/蒸餾水溶液按體積比3：1配制；

h、目標產物AZD-7762的合成

將3-甲基脲-5-(間氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺與甲醇和4.1mol/L鹽酸甲醇溶液混合后在室溫下攪拌反應15小時，反應物經過濾和旋蒸去除一半溶劑后，溶解在甲醇中，將溶液旋干后再次將固體溶解在甲醇中，再次進行過濾和旋蒸，反復三次后，經減壓去除溶劑后得目標產物AZD-7762，其3-甲基脲-5-(間氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺與鹽酸甲醇溶液的摩爾比為27：135。