[發明專利]一種注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201010505035.2
• 申請日: 2010-10-09
• 公開（公告）號: CN101953807A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 胡成偉;解曉榮;李立忠;李潤寶;王勇;高文
• 申請（專利權）人: 山西普德藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/5377;A61K47/34;A61P37/06
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王加嶺;張慶敏

技術領域

本發明涉及一種嗎替麥考酚酯注射劑型，具體地說，涉及一種注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術

全球每年約有近七萬人接受器官移植，其中絕大部分為腎移植。而中國每年也有5000多名患者接受腎臟移植，如何提高移植器官的長期生存率始終是醫學界的一大難題。人體免疫系統具有識別“自我”和“肥沃”能力，通常只對外來抗原產生免疫應答，而對自身抗原出現免疫耐受，因此免疫系統對異體移植器官的排斥反應阻礙了器官移植的成功。雖然由大環內酯抗生素結構的免疫抑制劑、鈣神經氨基酶抑制劑、腎上腺皮質激素組成的免疫抑制方案已經較為成熟，但每年仍有高達30％～50％的腎移植患者術后發生各類排斥反應，最終導致移植失敗。此外，這些藥物的不良反應也限制了其在臨床上的應用(郭新剛等，免疫抑制劑的進展與臨床和市場評價[J].中國醫藥用藥評價與分析，2008，8(3)：180-184)。

新型免疫抑制劑——嗎替麥考酚酯，是一種霉酚酸的2-乙基酯類衍生物，脫脂后形成具有免疫抑制活性的代謝產物霉粉酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸(GMP)經典合成途徑中的限速酶——次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進而阻斷DNA和RNA的合成。因此，MMF通過耗竭GMP選擇性地阻斷T和B淋巴細胞鳥驃呤核苷酸的經典合成，從而抑制T淋巴和B淋巴細胞增殖(葉榮等，霉酚酸酯——新一代免疫抑制藥，武警醫學院學報，1999，7(4)：286-288)。嗎替麥考酚酯具有作用機制獨特、抗排斥作用強、藥動學性質優越、安全性好、性價比高的特點等，已成為器官移植術后新三聯療法中的重要組成部分。

目前，嗎替麥考酚酯上市劑型有膠囊、片劑、口服混懸液等，但這些口服制劑常引起惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應。此外，患者進行移植手術后，體質下降，不能夠口服給藥，因此，注射劑型成為臨床應用的首選劑型。將嗎替麥考酚酯制備成無菌凍干粉末，方便保存、運輸及臨床應用。

由于嗎替麥考酚酯溶解度較小，通常會加入一定的增溶劑，增加嗎替麥考酚酯在水中的溶解度。例如：CN1131420A，公開日1996年9月18日，發明名稱“無水結晶霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯(MYCOPHENOLATE?MOFETIL)及其靜脈用制劑”公開了采用吐溫80作為增溶劑溶解嗎替麥考酚酯。但是，吐溫80有一定的安全應用范圍，有可能導致血壓下降、溶血等毒副作用；此外，產品如含較多的吐溫80，會引起凍干不完全、外觀不佳、復溶效果差等問題。

近年來，隨著含吐溫80的注射劑的臨床不良反應報道的增多，人們對其藥理活性引發的不良反應日益關注，因此，研究、開發、應用更加安全、有效的新型注射用增溶劑具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑，該凍干粉針劑質量穩定、安全性高。

本發明的另一目的在于提供上述注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑的制備方法。

為了實現本發明的目的，本發明的注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑采用活性成分嗎替麥考酚酯與增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯制成，其重量比為250～1250∶100～500，優選為250～1000∶100～400，更優選為250∶100。

本發明還提供制備上述注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑的方法，包括如下步驟：

1)在攪拌下，將增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯用注射用水溶解，再加入嗎替麥考酚酯，然后加入1～2mol/L的鹽酸，直至使嗎替麥考酚酯溶解為止；用NaOH溶液或鹽酸調pH值至3.5～4.5，補充注射用水；加入活性炭攪拌吸附后過濾；

2)濾液經可見異物檢測、中間體檢測合格后，過濾灌裝、冷凍干燥，制得凍干粉針劑。

其中，步驟1)中用2mol/L氫氧化鈉或2mol/L鹽酸調節pH值。

步驟1)中所述活性炭的加入量以重量體積百分比計為藥液體積的0.05％；所述過濾使用0.45μm微孔濾膜，所述微孔濾膜為聚丙烯膜或混合醋酸纖維膜。

步驟2)中所述過濾使用雙級0.22μm微孔濾膜，所述濾膜聚氟乙烯膜、尼龍膜或混合醋酸纖維膜。

步驟2)所述冷凍干燥包括預冷凍、升華干燥、再干燥三個階段。具體地說，所述預冷凍是在-40℃的溫度下保溫4h，使藥液凍結；所述升華干燥是在真空度≤20Pa的條件下，使凍結的藥液從-40℃緩慢升溫-20℃，升溫時間10～15小時，保溫8～10小時；然后再升溫到0℃，升溫時間7～10小時，保溫4～6h；所述再干燥是在3小時內升溫至30℃，保溫6～12小時。