[發明專利]吡唑并嘧啶酮衍生物及其可藥用鹽、其制備方法和應用有效

申請號：	201010501383.2	申請日：	2010-09-30
公開（公告）號：	CN102020645A	公開（公告）日：	2011-04-20
發明（設計）人：	萬一千;柯衡明;陳功;王浣塵;朱新海;鄭展超	申請（專利權）人：	中山大學;北卡羅萊納大學
主分類號：	C07D487/04	分類號：	C07D487/04;A61K31/519;A61P15/10;A61P9/12;A61P13/02;A61P13/08;A61P9/04;A61P9/10;A61P25/00;A61P5/00
代理公司：	廣州科粵專利商標代理有限公司 44001	代理人：	莫瑤江
地址：	510275 廣東***	國省代碼：	廣東;44
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摘要：
搜索關鍵詞：	吡唑嘧啶衍生物及其藥用制備方法應用
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及化學技術領域，尤其涉及一類磷酸二酯酶V的抑制劑，具體而言，是涉及一種吡唑并嘧啶酮衍生物及其可藥用鹽、其制備方法和應用。

技術背景

磷酸二酯酶5(PDE5)主要存在于陰莖海綿體、血管平滑肌、肺部等組織器官及血小板中，能特異性地與環鳥苷酸(cGMP)結合，是陰莖中cGMP代謝失活主要同工酶。選擇性的抑制PDE5使得體內cGMP的濃度得以維持，從而產生系列的生理作用。研究表明，選擇性的PDE5抑制劑在治療男性勃起功能障礙、肺動脈高壓、下尿路綜合癥、良性前列腺腫大、慢性心衰、中風、冠脈疾病和神經性垂體功能疾病等方面具有顯著的療效。

勃起功能障礙(Erectile?Dysfunction，英文簡稱ED)指持續時間不能達到或維持充分的勃起以獲得滿意的性生活。目前大約有7-8％的成年男性受到不同程度的勃起功能障礙困擾。由于患ED機率隨年齡增長而增大，隨著人口老齡化時代的到來，ED患者將越來越多。

1998年美國輝瑞公司研發的磷酸二酯酶V(PDE5)抑制劑西地那非(sildenafil，萬艾可，Viagra)成功上市，用于治療男性勃起功能障礙，使得人們開始關注這類新型藥物。例如式A中的一類吡唑并嘧啶酮衍生物。中國專利申請CN1168376A、CN1246478A公開了西地那非的制備方法。中國專利申請CN1124926A、CN1393444A、CN1325398A、CN1966506A公開了5-取代苯基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類磷酸二酯酶V抑制劑在治療男性勃起功能障礙方面的用途及相應化合物的制備方法。CN1378547A公開了5-(2-取代的-5-雜環基磺酰基吡啶)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類磷酸二酯酶V抑制劑在治療男性勃起功能障礙方面的用途。WO0103644、US6077841公開了5-(3-取代的-5-取代噻吩基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類磷酸二酯酶V抑制劑在治療男性勃起功能障礙方面的用途。

盡管已上市的幾個磷酸二酯酶V抑制劑類治療男性性功能障礙的藥物取得了較顯著的臨床療效，但是其臨床表現出的頭痛、潮紅、視覺模糊等副作用仍未得到徹底解決。要減少或者克服這些副作用，開發具有高效、低副作用治療男性性功能障礙藥物就必須尋找具有新結構可作為磷酸二酯酶V抑制劑的化合物。

式A

發明內容

本發明的目的是提供-類對磷酸二酯酶V具有顯著的抑制作用的吡唑并嘧啶酮衍生物及其可藥用鹽、其制備方法和應用。

解決上述技術問題的技術方案為：

本發明提供了如式(I)所示結構式的吡唑并嘧啶酮衍生物或其可藥用鹽：

其中R₁代表H或烷氧基；R₂代表烷基。

優選方案為：所述吡唑并嘧啶酮衍生物及其可藥用鹽選自以下化合物：

5-(2-乙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-乙氧基-5-(N-異丁氧羰基氨基磺?；?苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-乙氧基-5-(N-丙氧羰基氨基磺?；?苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-乙氧基-5-(N-異丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；