[發明專利]一種鹽酸莫西沙星的合成方法

無效

• 申請號: 201010501139.6
• 申請日: 2010-10-09
• 公開（公告）號: CN101973992A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發明（設計）人: 張紅雨;張俊杰;于振艷;葉乾堂;張靜芳
• 申請（專利權）人: 河南省健康偉業醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，涉及喹諾酮類藥物的制備新方法，具體涉及鹽酸莫西沙星的合成新方法。?

背景技術

鹽酸莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性。抗菌機制為干擾II、Ⅳ拓撲異構酶。拓撲異構酶是控制DNA拓撲和DNA復制、修復和轉錄中的關鍵酶。現有文獻報道了鹽酸莫西沙星的合成方法(EP550903，EP603887)，但是收率不高，文獻描述為80％，但實際操作最高收率能達到50％，而且后處理操作繁瑣，造成大量的產品流失，僅適用于實驗室合成，難以實現工業化生產。目前急需對鹽酸莫西沙星合成工藝進行改進，降低生產成本，滿足工業化生產需求。?

發明內容

本發明目的在于提供一種反應條件溫和、收率高、成本低、后處理簡單的合成莫西沙星的新工藝，滿足工業化生產需求。?

為實現本發明目的，通過如下合成路線實現：?

(1)、合成喹啉羧酸硼烷螯合物?

在催化劑氯化鋅作用下，室溫將乙酸酐與硼酸攪拌均勻，而后升溫至100-120℃反應；反應完畢后降溫至60-70℃，加入喹啉羧酸，而后升溫至100-120℃攪拌反應3h；反應完畢后降溫至40-50℃，然后倒入水中并劇烈攪拌，析出固體喹啉羧酸硼烷螯合物；?

(2)、合成硼烷螯合莫西沙星?

極性溶劑中，加入(s，s)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶，60-120℃加熱回流，滴加喹啉羧酸硼烷螯合物的乙腈溶液，反應完畢后冷卻，抽濾，濾液徹底蒸干，烘干得硼烷螯合莫西沙星；反應溫度優選80℃-90℃；反應時間由HPCL來控制，反應時間優選3小時。?

(3)、合成莫西沙星鹽酸鹽并精制?

將無機堿溶液與混合溶劑I混合，加入到反應瓶中，然后加入步驟2合成的化合物，攪拌下升溫至50-100℃反應，其中優選70℃。反應完畢后用酸調體系pH值4-5，攪拌反應，而后降溫、冷卻，抽濾，烘干得粗品莫西沙星鹽酸鹽；將粗品莫西沙星鹽酸鹽粉碎，加入混合溶液II中，升溫至60-70℃，后靜置重結晶、抽濾，烘干得精制鹽酸莫西沙星；水解所用的混合溶劑I為乙醇，DMSO，DMF，甲醇，乙腈其中兩種或兩種以上的混合物；重結晶所用的混合溶劑II為乙腈，甲醇，乙醇，水任意兩種混合溶劑。?

步驟(2)所述極性溶劑為二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙二醇，乙腈其中之一，優選乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；步驟(3)水解所用的混合溶劑I優選甲醇和乙腈的混合物，步驟(3)水解所用無機堿為碳酸鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈉，優選氫氧化鈉，步驟(3)粗鹽酸莫西沙星重結晶所用的混合溶劑II優選乙醇與水混合溶劑。?

本工藝的創新點：?

1、改變加料方式：讓原料溶于部分溶液中，然后滴加到反應體系中，改變局部的底物濃度從而提高了反應的選擇性，有效地增加了主要產物的收率，同時避免另外一個選擇位雜質的產生。?

2、在莫西沙星硼烷螯合物水解過程中，改變了水解的環境，采用了有機混合溶劑與NaOH溶液混合作為水解溶液，并且水解完畢直接調整體系的pH值，降溫析出固體，這樣既減少了操作的步驟，同時也增加了收率。使工藝更加優化，收率由原文獻的操作方法的50％提高到93％。?

具體實施方式

為對本發明進行更好的說明，舉實施例如下：?

1、合成喹啉羧酸硼烷螯合物?

取86g乙酸酐加到三口瓶中，加入3g氯化鋅做催化劑，室溫攪拌攪拌慢慢加入17.3g硼酸，保持溫度溫度穩定，加入完畢后升溫至100℃反應3h。反應完畢后降溫到70℃，加入83g(1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸)攪拌10min后升溫到100℃攪拌反應3h。反應完畢后降溫到40℃，然后倒入600ml冰凍純化水中并劇烈攪拌。有大量固體析出，過濾后用冰水洗滌兩次，烘干稱重：89.5g。?

2、合成硼烷螯合莫西沙星?

將上步產物喹啉羧酸硼烷螯合物89.5g溶解于300ml乙腈中備用，取200ml乙腈，21ml三乙胺與28g(s，s)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶混合，110℃加熱回流，維持回流的情況下滴加上述喹啉羧酸硼烷螯合物的乙腈溶液。加入完畢后由HPLC控制回流反應3h，反應完畢后冷卻。抽濾，濾液徹底蒸干，然后用石油醚研磨成黃色粉末，抽濾烘干得產品116g。?

3、合成莫西沙星鹽酸鹽并精制?

1L反應瓶中，將150ml30％的NaOH溶液攪拌下加入到450ml甲醇、乙。?