[發明專利]具有抗腫瘤作用的復方制劑

無效

• 申請號: 201010299365.0
• 申請日: 2010-09-29
• 公開（公告）號: CN102429914A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 侯惠民;吳岱衛;賀芬;劉秀均;甄永蘇;余嵐;裘淵;黃沖;馬鴻飛;吳朝倩
• 申請（專利權）人: 上?，F代藥物制劑工程研究中心有限公司;浙江普洛康裕制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61K31/519;A61K31/198;A61P35/00
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物，尤其涉及一種以雙嘧達莫、烏苯美司和地塞米松為活性成分的復方制劑。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的一種常見病。當今世界，人們對抗腫瘤藥物的需求迫切。據2007的資料，全球新診斷的癌癥患者1200萬人，因癌癥死亡760萬人。據2007年我國城鄉居民前十位疾病死亡率及死亡原因構成的資料表明：惡性腫瘤在我國城市和農村的死亡原因構成分別為28.5％和24.8％，均居于死亡原因的第一位.WHO資料表明：癌癥是主要的導致死亡的疾病，癌癥患者將持續增加。癌癥作為死亡原因，于2008占13.8％，2015將占15.2％，2030將占17.6％。

臨床上癌癥治療大多采用細胞毒藥物，這些藥物在使用中一般毒付作用較大，輕則掉發，重則骨髓抑制、白細胞減少、嘔吐、腹瀉等為常見。此外，大多數癌癥治療為注射給藥，給醫患雙方均帶來諸多不便。尋找自身低毒，作用于腫瘤微環境的特定環節或分子靶點，以提高抗腫瘤效果或降低其毒性，成為研究抗腫瘤藥物的一個新途徑，也是臨床治療腫瘤的迫切需要。

雙嘧達莫(Dipyridamole，DPM)，雙嘧達莫化學名為：2，2′，2″，2″′-[(4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，6-二基)雙次氮基]-四乙醇，分子式為C₂₄H₄₀N₈O₄，分子量為504.63，化學結構式如下所示：

烏苯美司化學名為：N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸，分子式為C₁₆H₂₄N₂O₄，分子量為308.38，結構式為：

地塞米松化學名為：9-氟-11，17，21-三羥基-16-甲基(11β，16α)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，分子式為C₂₂H₂₉FO₅，分子量為392.46，結構式如下所示：

發明人發現，雙嘧達莫(A)、烏苯美司(B)及地塞米松(C)的組合物，具有抗腫瘤作用，其中雙嘧達莫為抗凝血輔助用藥，烏苯美司為增強免疫藥用于化療、放療的輔助用藥，地塞米松則為激素藥物用于有關糖皮質激素應用方面。

上述三種藥物的各自片劑或膠囊均已上市銷售，但是，藥物的配比劑量并不能簡單地將這三種藥片合起來服用。

如雙嘧達莫，在水中幾乎不溶，但在稀酸中易溶。市場上的片劑和緩釋膠囊按藥典規定的溶出度是用鹽酸(9→1000)來進行的，由于雙嘧達莫在酸性介質中是溶解的，但從胃轉運到腸時，腸液的pH為堿性，雙嘧達莫會析出，析出的雙嘧達莫會受食物、制劑輔料等眾多因素的影響而導致口服吸收的很大差異。尤其是雙嘧達莫的緩釋膠囊的1、3、7小時釋放度，其溶出介質也是用酸性介質，眾所周知一般膠囊在胃中停留時間為2小時，其后即進入腸道，在堿性條件下的釋放與酸性中是不一致的，有會影響其生物利用度。本發明者在研究中發現，雙嘧達莫在酸中溶解至堿中析出時并非均勻分散，有凝集等現象，也即雙嘧達莫在析出時的粒徑可能有很大的，從而會影響藥物的穿透粘膜的吸收，因此，目前的口服制劑的血藥濃度波動較大，普通制劑難以維持相對較穩定的有效的抑制血小板凝集的濃度。

同時，臨床應用時，人們希望三種藥物，都應以較快的速度在血液中達到峰值，并各自維持較長的有效濃度時間。

因此，如將三種活性成份，簡單的混合，制成復方制劑，口服后未必能達到預期的效果，因此，任何將三種活性成份按照各自的特點，制成適合于臨床應用的有效的復方制劑，是人們所十分關注的課題。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有抗腫瘤作用的復方制劑，以克服現有技術存在的上述缺陷，以滿足臨床應用的需要。

本發明的具有抗腫瘤作用的復方制劑，包括治療有效量的A組分、B組分、C組分和醫藥學上可接受的載體，其中，A組分、B組分和C組分總的重量含量為0.01～99.9％；

或者，本發明的具有抗腫瘤作用的復方制劑，為A組分、B組分和C組分的混合物；

或者，本發明的具有抗腫瘤作用的復方制劑，為以A組分、B組分和C組分的混合物為內容物的膠囊；

所述A組分為雙嘧達莫的腸溶包衣顆粒，由雙嘧達莫腸溶顆粒和包裹所述的雙嘧達莫腸溶顆粒外的包衣層構成，活性成分雙嘧達莫的粒徑為100～200nm；