[發(fā)明專利]一種葉酸靶向載疏水性藥物聚合物囊泡及制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010299199.4
• 申請日: 2010-09-30
• 公開（公告）號: CN101953778A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張琳華;宋存先
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/34;A61K47/22;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 陸藝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種靶向載藥聚合物囊泡及制備方法及用途。

背景技術(shù)

囊泡是由雙親分子自組裝形成的一種超分子聚集體，它們是由密閉雙分子層所形成的球形的單腔室或多腔室的締合結(jié)構(gòu)，類似于細胞膜結(jié)構(gòu)。囊泡作為藥物載體，具有改變藥物在體內(nèi)的分布、防止藥物降解失活、延長藥物的作用時間以及降低藥的毒、副作用等特性。與膠束相比，囊泡有如下特點：(1)囊泡有著很大的比表面積，可以吸附比膠束更多的反應(yīng)物；(2)由雙層兩親性分子構(gòu)成的囊泡膜即囊泡的雙層膜具有很強的剛性，可以增溶大的藥物分子或酶；(3)囊泡表面電荷更多，而且電性可以通過改變組成來調(diào)節(jié)，電場更強，因此在應(yīng)用方面有巨大的潛力。

聚合物囊泡(Polymersome)是由具有兩親性質(zhì)的聚合物分子自組裝而成的封閉的有序雙分子層結(jié)構(gòu)。其結(jié)構(gòu)類似于脂質(zhì)體，由一個水溶性內(nèi)腔和雙層分子膜層構(gòu)成。相對于表面活性劑、脂質(zhì)體等小分子囊泡，聚合物囊泡有著分子可設(shè)計性好、囊泡強度高、穩(wěn)定性好、滲透性強等優(yōu)點。它具有脂質(zhì)體和納米粒等微粒載藥系統(tǒng)的主要優(yōu)點，而且其體內(nèi)外穩(wěn)定性顯著優(yōu)于脂質(zhì)體；其水溶性的內(nèi)腔結(jié)構(gòu)對水溶性藥物的包封量優(yōu)于納米粒；其膜層較厚，雙分子層膜間有利于包封脂溶性藥物，脂溶性藥物可與水溶性內(nèi)腔的水溶性藥物共同發(fā)揮“雞尾酒療法”作用；此外，通過兩親聚合物分子的選擇(種類、分子量、嵌段比例、共聚物結(jié)構(gòu)等)，其構(gòu)建的囊泡系統(tǒng)的理化特性(粒徑、膜厚、滲透性、載藥量等)乃至體內(nèi)行為更具有主觀的可控制性。近幾年，由于大分子自組裝的飛速發(fā)展，聚合物囊泡作為一類新型的藥物載體，由于其特殊的穩(wěn)定性、可設(shè)計性、結(jié)構(gòu)和組成的多樣性，已經(jīng)吸引了越來越多研究者的積極關(guān)注，成為當(dāng)前分子自組裝新型藥物載體研究的熱點。

可形成聚合物囊泡的兩親性聚合物材料主要有兩類。一類為不可生物降解的聚合物，代表性的有聚環(huán)氧乙烷-聚乙基乙烯(PEO-PEE)，聚環(huán)氧乙烷-聚丁二烯(PEO-PBD)，聚丙烯酸-聚苯乙烯(PAA-PS)等；另一類為可生物降解的聚合物，代表性的主要為聚酯類如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)，聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PEG-PCL)和聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(PEG-PLGA)。

此外，還有聚肽類兩親聚合物如聚丁二烯-聚谷氨酸(PBD-PG)，聚乙二醇-聚賴氨酸(PEG-PL)衍生物等。聚ε-己內(nèi)酯(PCL)是一種生物相容性很好的生物可降解材料，同時也具有優(yōu)良的藥物通過性，可以用于體內(nèi)植入材料及藥物釋放載體。聚乙二醇(PEG)具有獨特的生物相容性和理化特性：如親水性、能溶于水和有機溶劑、無毒性及無抗原性和免疫原性等，因而PEG在生物醫(yī)藥及生物技術(shù)方面得到了廣泛的應(yīng)用。

兩親性聚合物在水中可以自組裝形成球狀膠束、柱狀膠束、蠕蟲狀膠束、聚合物囊泡等多種結(jié)構(gòu)，其形成的結(jié)構(gòu)取決于兩親聚合物中親水部分與疏水部分的比例，該比例決定了兩親性聚合物的組裝系數(shù)(packing?parameter，p)。研究表明當(dāng)1/2＜p≤1時，兩親聚合物形成囊泡。但對兩親性三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL，目前尚無文獻研究其形成囊泡。

葉酸是一種糖基化磷脂肌醇連接的膜糖蛋白，其受體在許多腫瘤細胞中過度表達，而在絕大多數(shù)正常組織中幾乎不表達，同時葉酸無毒、免疫原性弱、穩(wěn)定，與葉酸受體的結(jié)合力強，對腫瘤有高度選擇性。因此，將葉酸連接到聚合物囊泡表面，賦予聚合物囊泡對腫瘤細胞的主動靶向性，可提高藥物在腫瘤組織中的濃度，減輕不良反應(yīng)，實現(xiàn)腫瘤的靶向治療。

惡性腫瘤是威脅人類健康的嚴重疾病，化療藥物的一般給藥形式進入體內(nèi)后，由于藥物全身分布，毒副作用大，治療效果不理想，因此，腫瘤治療尤其需要靶向傳釋的給藥系統(tǒng)。許多新的高分子材料和給藥載體已應(yīng)用于抗腫瘤藥物靶向給藥系統(tǒng)的研究之中，隨著眾多不同作用機制的抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)和腫瘤治療技術(shù)的發(fā)展需求，研究安全、高效、長效的抗腫瘤靶向給藥系統(tǒng)越來越成為藥物制劑研究的熱點。葉酸靶向聚合物囊泡表面的長鏈具有親水性、柔性的特點，賦予了聚合物囊泡長循環(huán)特性，通過EPR效應(yīng)，使載藥囊泡有效聚集在腫瘤部位。聚合物囊泡對藥物的載藥量較高，并通過葉酸的靶向作用將囊泡內(nèi)大量藥物遞送至腫瘤細胞內(nèi)部，以增強藥物在靶部位的活性并減少其在非靶部位的毒副作用，提高藥物的治療指數(shù)，實現(xiàn)惡性腫瘤的靶向化療。

傳統(tǒng)制備藥物緩控釋系統(tǒng)需要大量使用乳化劑或表面活性劑，在制備后需要采取一定的方法去除這些試劑，但不可避免地使這些試劑混雜在制備的藥物緩控釋系統(tǒng)中。

發(fā)明內(nèi)容