[發明專利]含磷脂和膽鹽的難溶性藥物固體分散體及其制備方法

有效

• 申請號: 201010293523.1
• 申請日: 2010-09-27
• 公開（公告）號: CN102415986A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 盧懿;吳偉;董福霞;戚建平
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/28;A61K47/24;A61K45/00;A61P3/06;A61P37/06
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬藥物制劑領域，涉及含有難溶性藥物的藥物組合物，特別涉及含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體及其制備方法。

背景技術

現有技術中常采用固體分散技術促進難溶性藥物的溶出，該技術是將藥物采取適宜的方法高度分散在固體載體中，若采用水溶性聚合物如聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、羥丙甲纖維素類等為載體，則可以顯著提高難溶性藥物的溶出速率，進而提高其口服生物利用度。有關固體分散技術的文獻報道有（Serajuddin,?Journal?of?Pharmaceutical?Sciences?1999,?88:?1058-1066.?Vasconcelos,?Sarmento,?Costa.?Drug?Discovery?Today,?2007,?12:?1068-1075.）。

盡管固體分散技術已被廣泛應用于促進難溶性藥物的溶出，但在實際應用過程中仍存在許多問題，如：（1）放大生產問題。對于低熔點的載體材料如聚乙二醇類，可采用熔融法制備固體分散體，但由于熱融過程難控制，并且制備的固體分散體質地較軟，不易進一步進行后處理制成適宜的固體制劑；而溶劑法則要消耗大量的有機溶劑，對環境保護不利，且除溶劑的方法較難控制和放大生產。（2）穩定性問題。固體分散體中藥物以高能態分散，具有聚集析出結晶的趨勢。采用水溶性載體制備的固體分散體，一般均可以顯著提高難溶性藥物的溶出，但多數在放置過程中，由于結晶析出而使溶出變慢。（3）口服后再析出結晶問題。固體分散體制劑在口服以后，在胃腸道中熔出，如果胃腸液對藥物的溶解能力不夠，藥物有可能出現再析出結晶的問題，從而影響藥物的最終溶出與吸收。

針對固體分散體的物理穩定性和口服后析出結晶的問題，有研究采取在固體分散體載體骨架中添加表面活性劑的方法十分有效，比如在固體分散體中加入吐溫類、泊洛沙姆類、十二烷基硫酸鈉等表面活性劑可顯著提高難溶性藥物的溶出速率，提高放置過程中的物理穩定性（van?den?Mooter,?et?al.?International?Journal?of?Pharmaceutics?2006,?316:1-6;?Chauhan?et?al.?European?Journal?of?Pharmaceutal?Science?2005,?26:?219-230）。

有關難溶性藥物口服吸收的研究表明，一般來說屬于生物藥劑學分類系統II類的難溶性藥物，在口服后與磷脂和膽固醇結合，最終形成混合膠束，而通過腸上皮細胞表面的“靜態水層”，從而跨腸壁被動吸收（Porter,?Trevaskis,?CharmanNature?Reviews?Drug?Discovery?2007,?6:231–248）。磷脂和膽鹽形成的混合膠束是難溶性藥物口服吸收的最主要中間過渡載體，它的形成的難易程度對最終難溶性藥物吸收的速率與程度均有影響。生理分泌的磷脂和膽鹽的濃度受多種因素的影響，一般餐后的濃度與空腹濃度有數量級的差別。許多難溶性藥物的固體分散體在口服后重新析出結晶，可能與體內磷脂和膽鹽分泌量有限，無法快速將處于過飽和狀態的難溶性藥物通過混合膠束增溶。有關分析認為，如果在固體分散體的處方中添加磷脂和膽鹽，一方面作為表面活性劑磷脂和膽鹽可以有效防止固體分散體老化，另一方面在口服后可以在胃腸道內快速轉換成磷脂/膽鹽混合膠束，達到促進口服吸收的目的。

中國發明專利申請200810070804公開了四氫姜黃素固體分散體及其制備方法，其中將四氫姜黃素與表面活性劑泊洛沙姆188等用熔融法制備固體分散體，其中泊洛沙姆188兼具載體與表面活性劑作用；中國發明專利申請200810229078公開了尼莫地平的固體分散體及其制備方法，所述高分子載體主要為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，而所用表面活性劑主要為泊洛沙姆類、十二烷基硫酸鈉等。上述公開內容中，均以水溶性聚合物或/和表面活性劑為載體材料制備，可以有效地促進溶出速率，但所公開的表面活性劑均為合成或半合成的化學物質，用于生物體具有潛在的毒副作用。

中國發明專利申請02135726.9公開了含磷脂的葛根素固體分散體及其制備方法，其中公開了磷脂為大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂，目的在于同時提高葛根素的透膜性與水溶性，促進葛根素跨膜吸收。其中利用磷脂為表面活性劑促進難溶性藥物的吸收，由于所述磷脂類似于生理磷脂，生物相容性好，具有應用上的優勢，但由于磷脂的加入會影響體系的初始溶出速率，并且由于生理體液中的磷脂/膽鹽基本以摩爾比1:1分泌，單獨含磷脂的固體分散體并不有利于難溶性藥物混合膠束的形成。