[發明專利]作為PARP抑制劑的2-苯基-1H-苯并咪唑-4-甲酸酯衍生物

無效

• 申請號: 201010292990.2
• 申請日: 2010-09-27
• 公開（公告）號: CN102417483A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 孫宏斌;沈超;柳軍;趙娜;張陸勇
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18;A61K31/4184;A61P35/00;A61P9/10;A61P29/00;A61P19/02;A61P25/00;A61P1/00;A61P3/10;A61P25/16;A61P43/00
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技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新型的2-苯基-1H-苯并咪唑-4-甲酸酯類PARP抑制劑。本發明還公開了此類化合物的制備方法及其醫藥用途。

背景技術

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases，PARPs)是真核細胞中的一個蛋白超家族，含有至少18種亞型。它們的共同特點在于其C端的催化區域能催化裂解底物NAD⁺至煙酰胺和ADP-核糖，并利用后者對自身及其它靶蛋白進行聚ADP-核糖化。PARP酶參與了機體的很多生理過程，如DNA修復，基因轉錄，細胞周期進行，細胞死亡，染色體的穩定等(PharmacologicalResearch，2005，52：25-33)。其中PARP-1和PARP-2主要參與DNA損傷修復，功能又以前者為主。

PARP-1(EC?2.4.2.30)作為DNA單鏈或雙鏈損傷的傳感器，當感應DNA損傷后可10-500倍地激活，并對自身及其它靶蛋白(組蛋白、p53等)進行聚ADP-核糖化，啟動修復過程。PARP-1對于正常情況下基因組的穩定是至關重要的。但在腫瘤治療中，基于現有放化療手段都旨在破壞腫瘤細胞DNA、殺死細胞，PARP-1會造成對治療的抗性，因此PARP抑制劑被開發作為癌癥放化療的增敏劑(Current?Opinion?in?Pharmacology，2006，6：364-368)。已有臨床前及部分臨床研究數據表明，PARP抑制劑可以提高電離輻射和某些細胞毒藥物如烷化劑、拓撲異構酶抑制劑及鉑類抗腫瘤藥物的效力(Expert?Opin?Investig?Drugs，2009，18(1)：31-43；Drug?Resistance?Updates，2009，12：153-156)。

BRCA-1/2缺陷性細胞對于PARP抑制劑有著特殊的敏感性(Nature，2005，434：913-917；Nature，2005，434：917-921)，對于此類細胞中DNA損傷的兩種修復途徑的共同阻斷，即-合成致死被認為是產生這種選擇性殺傷作用的機制。PARP抑制劑有希望作為某些同源重組缺陷性癌癥如BRCA相關性乳腺癌、卵巢癌及三陰性乳腺癌等的單用劑(Future?Oncol，2010，6(4)：485-486)。

PARP-1對于機體還有矛盾的另一方面，當DNA大量廣泛損傷時，PARP-1會過度激活，消耗大量NAD⁺繼而耗竭細胞ATP，導致細胞壞死。例如在各種心或腦組織的缺血-再灌注損傷中，大量自由基產生導致的DNA嚴重損傷，引起PARP-1過度激活，被認為是組織壞死的重要因素。而PARP抑制劑可以抑制這種過度激活減輕組織損傷(Emerging?Drugs，1999，4：209-221；Pharma-cologicalResearch，2005，52：109-118)。在許多炎性疾病和退行性疾病，如心肌炎、結腸炎、動脈粥樣硬化、糖尿病并發癥、帕金森病等損傷中PARP抑制劑也可發揮類似組織保護的作用(The?American?Journal?of?Pathology，2008，173(1)：2-13)。

已有證據表明，PARP-1參與了逆轉錄病毒如HIV-1對哺乳動物細胞的感染過程，對PARP的抑制可以阻斷病毒DNA在宿主細胞中的整合，因此PARP抑制劑有望用于抗病毒的治療(Proc?Natl?Acad?Sci，2001，98(6)：3364-3368)。PARPs還被認為與人類老化有關，其中TNKS-1/2和PARP-1/2對TRF-1/2的修飾作用，進而間接發揮的對端粒的保護作用是其關鍵因素之一(Pharmacological?Research，2005，52：93-99)。

從最初Banasik小組設計了一系列雙環內酰胺類(J?Biol?Chem，1992，267：1569-1575)和New-castle大學設計了苯并咪唑類(WO?9704771)開始，各種各樣新的PARP抑制劑結構類型不斷被報道，如1(2H)-二氮雜萘酮化合物(WO?0236576)、2-氧基苯甲酰胺衍生物(WO?2006067472)、2-氧基雜芳基酰胺衍生物(WO?2007144637)、吲唑和苯并三唑化合物(WO?2007113596)、吡唑并喹唑啉酮化合物(WO?2007149907)、吡咯并[1，2-a]喹喔啉化合物(WO?2008017883)等。雖然目前此類抑制劑結構類型多種多樣，且有至少七個化合物處于臨床研究，但發展近30年來仍沒有藥物上市，所以進一步提高其結構類型的新穎性，尋找各方面性質和活性好的化合物，是非常必要的。