[發(fā)明專利]提高難溶性藥物溶解性能以提高生物利用度的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010291743.0
• 申請(qǐng)日: 2010-09-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102406939A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何平;王曉飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海復(fù)星普適醫(yī)藥科技有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/14
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/14;A61K47/20;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/34;A61K9/14
• 代理公司: 上海三和萬(wàn)國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31230
• 代理人: 章鳴玉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及通過(guò)提高難溶性藥物溶解度和溶解速度以改善其生物利用度的方法。

背景技術(shù)

很多藥物活性成分在生物體內(nèi)溶解度很小，從而生物利用度不高或不確定。藥劑工業(yè)面臨的主要挑戰(zhàn)就是找出方法來(lái)提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度。在美國(guó)藥典中有三分之一以上的藥物被列為難溶性藥物；最近的研究也表明在新藥開(kāi)發(fā)中，有41％的工作量是為了提高生物利用度和水溶性。因此，如何提高難溶性藥物的溶解度，進(jìn)而提高藥物的生物利用度，就成了藥劑學(xué)的一個(gè)熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

藥物的溶解度與物料的比表面積有關(guān)，藥物的粒徑降低，藥物與介質(zhì)的有效接觸面積增加，將提高藥物的溶解度和溶出速度。藥物粉末的比表面積、溶解速度會(huì)直接影響到藥物的療效，而藥物微粉化后的比表面積又受到粒徑、粒子形態(tài)等因素的影響，粒徑大小不同，藥物的療效就存在差異。藥物一旦成為超微粒子，其表面積便會(huì)成倍增加，表面電子結(jié)構(gòu)及晶體結(jié)構(gòu)也均發(fā)生明顯變化，產(chǎn)生了塊狀物料所不具有的表面效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)，從而使超微粒子活性提高，吸附性能、表面電荷、表面黏著力發(fā)生顯著變化。與常規(guī)顆粒物料相比，粒子越細(xì)、比表面積越大，與外界環(huán)境接觸的面積越大，粉子就越易溶解。

因此，采用微粉技術(shù)降低粒徑是提高難溶性藥物溶解度行之有效的一種方法。運(yùn)用微粉技術(shù)制成微粉藥物(或微粉載體)，進(jìn)一步制成各種劑型后服用，對(duì)療效時(shí)間內(nèi)加速人體生物利用度的提高非常有益。工業(yè)微粉技術(shù)已能將物料粉碎成為10μm甚至1μm以下的超細(xì)粉末。微粉化醋酸炔諾酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在臨床上微粉化的醋酸炔諾酮包衣片比未微粉化的包衣片活性幾乎大5倍。灰黃霉素是一種溶解度很小的藥物，超微粉化與一般微粉的灰黃霉素制劑相比治療真菌感染，其溶解度高且用藥劑量小，國(guó)內(nèi)藥廠生產(chǎn)的微粉化灰黃霉素制劑比未微粉化的制劑劑量可減少50％。

張健翔等人采用干球磨法制備了那格列奈的微粉化物，進(jìn)而制備了微粉化片，與進(jìn)口片劑相比，初始體外溶出度較大，最大溶出量基本一致，說(shuō)明自制微粉化片溶出速度比進(jìn)口制劑要快，推測(cè)體內(nèi)具有較快、較高的吸收。

非諾貝特是氯貝特類(lèi)降血脂藥物，適用于原發(fā)性高膽固醇血癥、內(nèi)源性高甘油三酯血癥及混合型高脂血癥。非諾貝特在水中溶解度極低，為提高其生物利用度，陳佳等人以乳糖和微晶纖維素作為主要輔料制備非諾貝特的微粉化物，并以此制備片劑。溶出度試驗(yàn)結(jié)果表明微粉化片溶出度達(dá)到中國(guó)藥典普通片質(zhì)量要求，比進(jìn)口膠囊劑溶出速度快。

二氫吡啶類(lèi)藥物如尼莫地平，其極小溶解度和較強(qiáng)的首過(guò)作用使口服生物利用度較低，健康受試者及蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的生物利用度分別為5～13％和3～28％。張輝在制備尼莫地平緩釋片中將尼莫地平原料微粉化。

如上所述，難溶性藥物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多優(yōu)點(diǎn)。但是，直接微粉化藥物具有一個(gè)共知的缺點(diǎn)，即微粉化物非常容易團(tuán)聚，常常使其不能充分顯示微粉化的優(yōu)越性，而仍表現(xiàn)為團(tuán)聚之后團(tuán)塊的性質(zhì)。

固體分散技術(shù)是另一種常用的可提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度以提高其吸收和生物利用度的技術(shù)。不同的載體材料對(duì)于藥物的溶解度有不同的效果。水溶性載體材料能大大增強(qiáng)難溶性藥物的溶解度。如尼莫地平與聚乙二醇類(lèi)(PEG)形成簡(jiǎn)單低共熔混合物，使溶出度大大增加。但當(dāng)前用固體分散體技術(shù)提高難溶性藥物的溶解度還存在著載體用量大、制備成本高、制備設(shè)備和工藝的要求都比較高等問(wèn)題，如熔融法需要加熱到一定溫度，對(duì)藥物的穩(wěn)定性很可能產(chǎn)生影響，工業(yè)化也比較困難；一些載體如聚乙二醇存在易老化使其中藥物晶體隨時(shí)間推移而增大的現(xiàn)象。

本發(fā)明的目的是提供一種優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的提高難溶性藥物溶解性能以提高其生物利用度的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種提高難溶性藥物溶解度、溶解速度和生物利用度的方法，該方法將難溶性藥物與表面活性劑均勻分散，終產(chǎn)物以微粉化狀態(tài)存在。

本發(fā)明方法中，難溶性藥物與表面活性劑可同時(shí)進(jìn)行微粉化處理。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將難溶性藥物與表面活性劑一起均勻分散后進(jìn)行微粉化處理。

本發(fā)明方法中，也可將難溶性藥物先進(jìn)行微粉化處理，然后用含有所述表面活性劑的溶液進(jìn)行處理。