[發明專利]一種穩定的埃索美拉唑腸溶小丸的制備方法

無效

• 申請號: 201010291478.6
• 申請日: 2010-09-26
• 公開（公告）號: CN102406628A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 何平;錢曉明
• 申請（專利權）人: 上海復星普適醫藥科技有限公司;上海復星醫藥（集團）股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/32;A61K9/36;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所 31230
• 代理人: 章鳴玉

技術領域

本發明屬于藥劑學領域，具體涉及腸溶小丸的制備，更具體涉及埃索美拉唑腸溶小丸的制備。

背景技術

埃索美拉唑鎂是奧美拉唑的S型異構體，通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌，為胃壁細胞中質子泵的特異性抑制劑。用于治療胃食管反流性疾病，糜爛性反流性食管炎，治愈后的食管炎患者防止復發的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制，以及適用于適當的抗菌療法聯合用藥根除幽門螺桿菌，并且用于愈合與幽門螺桿菌感染相關的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發。

埃索美拉唑鎂為一弱堿，在壁細胞泌酸微管的高酸環境中濃集并轉化為活性形式，從而抑制該部位的質子泵，對基礎胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產生抑制。埃索美拉唑鎂對酸不穩定，因此口服埃索美拉唑鎂片劑一般采用腸溶衣顆粒。但是由于現有技術中所采用的常規腸溶性包衣材料，如：聚丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯等均呈酸性，因此在制備的埃索美拉唑鎂包衣腸溶顆粒中，活性成分埃索美拉唑鎂和腸溶包衣材料之間會存在反應。現有技術中，一般對該問題的常規處理工藝是在腸溶包衣和活性成分埃索美拉唑鎂之間加隔離層，以阻止腸溶包衣和活性成分埃索美拉唑鎂之間的接觸，從而維持該產品的長期穩定。然而這種方式還存在如下缺陷：首先，制備工藝復雜，其次，隔離層材料大部分為水不溶性材料，防水性能好，但是有可能對于腸溶類藥物的崩解和藥物溶出等方面有不良的影響。

已上市的埃索美拉唑鎂片劑，是將腸溶小丸和填充劑混合后壓制而成。腸溶小丸使用了羥丙基纖維素等水溶性材料來作隔離層，工藝過程需經歷三個階段：首先，將藥物載到空白丸芯上；然后，在載藥小丸上包覆隔離層；最后，在包完隔離層的小丸外面包腸溶層。

本發明者通過對埃索美拉唑鎂和一些腸溶材料的相容性實驗的研究，發現在無游離水或者較少游離水的條件下，埃索美拉唑鎂的穩定性不受腸溶材料的影響，并發現只要有效地控制藥物層中的游離水分含量在2.5wt％以下，就可以直接包覆腸溶層，從而完成了本發明。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種穩定的埃索美拉唑腸溶小丸的制備方法。

本發明采用如下技術方案解決上述技術問題：

本發明的埃索美拉唑鎂腸溶小丸的制備方法，包括以下步驟：(1)制備含藥丸芯并控制含藥丸芯的游離水分在2.5wt％以下；(2)在控制含藥丸芯的游離水分為2.5wt％以下的條件下進行腸溶包衣。

本發明方法中選用的粘合劑可以是羥丙甲纖維素，選用的抗酸劑可以是碳酸鈣和氧化鎂中的一種。

本發明方法中含藥丸芯的制備步驟包括：將處方量的埃索美拉唑鎂與粘合劑、抗酸劑和滑石粉混合形成均勻的分散液后，包被到空白糖芯的表面制得含藥丸芯，通過干燥將含藥丸芯的游離水分含量控制在低于2.5wt％。更優選地，將含藥丸芯的游離水分含量控制在低于2.0wt％。

所述處方量的埃索美拉唑鎂與粘合劑、抗酸劑和滑石粉混合形成的均勻分散液采用流化床工藝包被到空白糖芯表面。

本發明方法中腸溶包衣的制備步驟包括：將腸溶包衣材料配制成均勻的腸溶包衣液，將腸溶包衣液直接包覆到所制得的含藥丸芯的表面，在包衣過程中控制埃索美拉唑腸溶小丸的游離水分含量低于2.5wt％。更優選地，將含藥丸芯的游離水分含量控制在低于2.0wt％。

本發明方法中選用的腸溶包衣材料可以是聚丙烯酸樹脂和/或羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。

腸溶包衣液直接包覆到所制得的含藥丸芯的表面的方法可以采用流化床工藝。

本發明的一個優選實施方案是按如下步驟制備含藥丸芯：將埃索美拉唑鎂加入粘合劑如羥丙甲纖維素的水溶液中攪拌均勻形成分散液A；將抗酸劑如碳酸鈣和滑石粉均勻分散在水中形成分散液B；將分散液A和分散液B均勻混合后用流化床包到空白糖芯表面形成含藥丸芯。經干燥使含藥丸芯的游離水分含量低于2.5wt％，更優選地為低于2.0wt％。

進一步優選的，所述干燥工藝的參數為：控制溫度在25-40℃，通風量為0.7-1.4m³/min/kg、噴液速度為5-15g/min/kg。在這些參數條件下，控制丸芯的游離水分低于2.5wt％，更優選地為低于2.0wt％。

所述干燥工藝也可采用本領域技術人員通常使用的方法，例如在熱風循環干燥箱中，40℃干燥，直到丸芯的游離水分低于2.5wt％，更優選地為低于2.0wt％。