[發明專利]手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法

無效

• 申請號: 201010291130.7
• 申請日: 2010-09-26
• 公開（公告）號: CN102030734A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 茅仲平;葛永輝;馬東旭;曹建華;蔣國強;譚進;王偉;陳玉宏;王永強;朱鑫
• 申請（專利權）人: 蘇州漢德創宏生化科技有限公司
• 主分類號: C07D309/14
• 分類號: C07D309/14
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

技術領域

本發明涉及3-氨基四氫吡喃，特別涉及一種手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃(及其鹽的合成新方法。

背景技術

3-氨基四氫吡喃為無色油狀液體，分子式為C₅H₁₁NO，分子量為101.15。其鹽酸鹽為結晶性白色粉末，分子式為C₅H₁₂ClNO，分子量為137.61。一般將其制備成鹽酸鹽使用，是一種重要的醫藥中間體，主要用于新型藥物AMPA受體增強劑的合成。該類藥物(美國專利US20100120764)主要用于治療帕金森病，精神分裂癥，睡眠休克，情緒紊亂和記憶衰退等神經系統疾病。

大量實驗實驗數據發現，手性拆分成手性化合物，有很多特異性的性質，如拆分后一種手性結構是主要的活性物質，而另外一種手性結構恰恰是副作用的原因；因此世界范圍對手性化合物寄予濃厚的興趣，新藥批件單獨將手性拆分后的化合物作為一類新藥。但實際合成中往往存在的問題是常常合成出的是消旋體，而非單一手性結構，如將消旋體進行拆分難度難度大，成本高。

手性(外消旋)3-氨基四氫吡喃及其鹽酸鹽的研制、生產目前未見文獻報道。發明人經過大量實驗發現一種低成本，高效，高產率的合成手性(外消旋)3-氨基四氫吡喃(鹽酸鹽)的方法。

發明內容

本發明的目的是(公開)提供一種低成本，高效，高產率的合成手型外消旋3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法。

本發明以：步驟C為氮氣保護下，在有機溶劑中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷卻至10℃以下，向其緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢后10-30℃反應至完全，濃縮干燥得到白色固體4粗品；其中所述的二醇∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比為1∶1-3∶1-3；所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷或四氫呋喃。

具體方法如下

A、以L-谷氨酸或D-谷氨酸為原料，采用常規方法通過對谷氨酸的羧基酯化，后對氨基的保護，得到氨基保護的二酯2，

B、然后用還原試劑將酯還原得到二醇3；

C、氮氣保護下，在有機溶劑中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷卻至10℃以下，向其緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢后10-30℃反應至完全，濃縮干燥得到白色固體4粗品；其中所述的二醇∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比為1∶1-3∶1-3；得到3-氨基保護的吡喃衍生物4；

D、3-氨基保護的吡喃衍生物4脫保護基生成3-氨基四氫吡喃及其鹽。

作為一種優化方式步驟A中谷氨酸的羧基酯化反應中，采用C1-C8烷基鹵代物(或C1-C8烷基醇)與之酯化。

作為進一步優化方式所述烷基鹵代物為卞溴或或碘甲烷，溴乙烷等C1-C8烷基鹵代物。

作為進一步優化方式所述烷基醇為甲醇，乙醇等C1-C8烷基醇.

作為一種優化方式步驟A中氨基保護反應中采用二碳酸二叔丁酯，卞溴，三苯基氯甲烷，氯甲酸芐酯。

作為一種優化方式步驟B中所述還原劑為NaBH₄，LiBH₄或LiAlH₄。

作為一種優化方式步驟D中所述的脫保護基通過HCl、CF₃COOH或酸性條件下(HCl，CF₃COOH，CH3COOH或HCOOH)催化加氫實現。

合成路線如下：

本發明首先采用常規方法將L-谷氨酸或D-谷氨酸的羧基酯化，后將谷氨酸中胺基保護，所述的常規方法可以為

1)氨基保護的谷氨酸二酯2的合成

方法A：在帶有攪拌器的三頸瓶中加入水(8-24倍體積重量比)，氫氧化鈉(2-6mol)，碳酸鉀(5-15mol)和L-谷氨酸(或D-谷氨酸1mol)，加熱至回流，緩慢滴入芐溴(4-12mol)，滴加完成后反應混合物再回流攪拌一定時間(0.5-16h)。冷卻至10-30℃，加入乙酸乙酯萃取，有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，經處理后得到粗品2，直接用于下一步反應。