[發(fā)明專利]手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010291130.7
• 申請日: 2010-09-26
• 公開（公告）號: CN102030734A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發(fā)明（設計）人: 茅仲平;葛永輝;馬東旭;曹建華;蔣國強;譚進;王偉;陳玉宏;王永強;朱鑫
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州漢德創(chuàng)宏生化科技有限公司
• 主分類號: C07D309/14
• 分類號: C07D309/14
• 代理公司: 南京縱橫知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

1.一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特征在于：步驟C為氮氣保護下，在有機溶劑中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷卻至0℃以下，向其緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢后10-30℃反應至完全，濃縮干燥得到白色固體4粗品；其中所述的二醇∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比為1∶1-3∶1-3；

具體方法如下

A、以L-谷氨酸或D-谷氨酸為原料，采用常規(guī)方法通過對谷氨酸的羧基酯化，后對氨基的保護，得到氨基保護的二酯2，

然后用還原試劑將酯還原得到二醇3；

在氮氣保護下，在有機溶劑中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷卻至0℃以下，向其緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢后10-30℃反應至完全，濃縮干燥得到白色固體4粗品；其中所述的二醇∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比為1∶1-3∶1-3；得到3-氨基保護的吡喃衍生物4；

D、3-氨基保護的吡喃衍生物4脫保護基生成3-氨基四氫吡喃及其鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特征在于步驟A中谷氨酸的羧基酯化反應中，采用C1-C8烷基鹵代物或C1-C8烷基醇與之酯化。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特征在于所述烷基鹵代物為卞溴、碘甲烷或溴乙烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特征在于所述烷基醇為甲醇，乙醇，丙醇或丁醇。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特征在于步驟A中氨基保護反應中采用二碳酸二叔丁酯、卞溴、三苯基氯甲烷或氯甲酸芐酯。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特征在于步驟B中所述還原劑為NaBH4、LiBH4或LiAlH4。

7.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷或四氫呋喃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特征在于步驟D中所述的脫保護基通過HCl或CF3COOH或酸性條件下HCl，CF3COOH，CH3COOH或HCOOH存在下催化加氫實現(xiàn)。