[發明專利]丁基苯酞及其衍生物在制備預防和治療ALS的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201010289987.5
• 申請日: 2010-09-17
• 公開（公告）號: CN102397272A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 崔麗英;馮新紅;彭英;劉明生;王建明;管宇宙;曹菊林;牛鋒;郭海波;黃印
• 申請（專利權）人: 牛鋒;郭海波
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K31/5375;A61K31/4453;A61K31/235;A61K31/192;A61P25/00;A61P21/00;A61P21/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊;李玉秋

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及丁基苯酞及其衍生物在制備預防和治療ALS的藥物中的應用。

背景技術

肌萎縮側索硬化(Amyotrophic?lateral?sclerosis，ALS)又稱Charcot病或Lou?Gehrig病，是一種致命性的運動神經元變性疾病。ALS的全球發病率是5～7/10萬，好發年齡40～60歲，男女發病比率是1.4～2.5∶1。以肌肉無力、肌束顫動以及肌肉萎縮為主要臨床表現，該病會影響咽喉部肌肉，使患者出現言語和吞咽困難；亦可累及呼吸肌，導致呼吸困難而死亡。該病起病隱襲，逐漸進展，平均生存期約為3～5年，最終多因呼吸衰竭而死亡，給國家、社會和家庭都帶來了沉重的負擔。

ALS的主要病理表現為：脊髓前角細胞、腦干后組運動神經核、大腦皮質運動區錐體細胞變性、數量減少，膠質細胞增生。脊髓前根和腦干運動神經軸突變性和繼發脫髓鞘，導致失神經支配和肌萎縮。在疾病發作時脊髓星形膠質細胞肥大增生和小膠質細胞活化。肌電圖檢查對診斷該病很有價值。常規肌電圖呈典型神經源性改變。靜息狀態下可見纖顫電位、正銳波，有時可見束顫電位；小力收縮時運動單位電位時限增寬、波幅增大、多相波增加，大力收縮呈現單純相。早期復合肌肉動作電位(CMAP)正常，隨著病程進展，肌肉萎縮加重，CMAP下降甚至測不出。CMAP下降反應了有功能的運動單位的減少。在疾病早期或緩慢進展者，雖已有運動神經元丟失，但由于側支芽生的再支配作用，可無復合肌肉動作電位波幅下降；但當運動神經元丟失速度超過再支配速度時，就出現了復合肌肉動作電位波幅下降。疾病晚期，運動神經元大量丟失，復合肌肉動作電位波幅可降至極低甚至無法測出。運動單位數目估計(MUNE)是一種定量測定支配某一骨骼肌或肌群的有功能的下運動神經元數目的電生理技術。在ALS患者，統計法MUNE測定表現為運動單位數目明顯減少。

ALS的發病機制尚不明確，可能涉及興奮性氨基酸毒性作用、神經營養因子的缺失和異常、氧化應激和線粒體功能障礙、凋亡、神經炎性反應、蛋白聚集、非運動神經元作用等方面。炎癥在銅/鋅超氧化物岐化酶1(SOD1)介導的運動神經元變性中的作用成為近來研究熱點。隨著SOD1小鼠臨床癥狀發作后，在脊髓中出現大量活化的小膠質細胞和星形膠質細胞，膠質細胞中表達誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和磷酸酯酶A2、COX-2等。炎癥反應強度的增加與疾病的進展是一致的，抑制小膠質細胞激活的藥物如minocycline和COX-2抑制劑能延遲SOD1小鼠的發病和病情進展。

目前對ALS的有效性治療方面并沒有取得突破。力如太是美國食品和藥物管理局(FDA)批準的唯一用于治療ALS的藥物。其可能機制有：阻滯NMDA受體，穩定失活的電壓依賴性鈉通道，抑制突觸前谷氨酸的釋放，促進細胞外谷氨酸的攝取。力如太對體外培養的運動神經元和SOD1轉基因小鼠都有神經保護作用。力如太僅能延緩患者平均的生存期2～3個月。人們期望能夠將神經營養因子應用于ALS的治療，然而神經營養因子的臨床試驗結果是令人失望的。其它的如抗氧化劑、抗凋亡劑、抗炎性藥物、免疫調節劑等只是在動物實驗或臨床試驗階段。目前尚無有效的預防或治療ALS疾病的藥物。

丁基苯酞(3-n-butylphathlide，NBP)其化學名稱為消旋-3-正丁基苯酞，商品名恩必普(NBP)，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中分離出來的一種有效成分。其分子式：C₁₂H₁₄O₂，分子量：190.24，結構式如下：

丁基苯酞對急性缺血性腦卒中的中樞神經功能的損傷有改善作用，其藥效學作用如下：(1)具有明顯縮小大鼠局部腦缺血腦梗塞面積，改善神經功能缺失作用；(2)能改善小鼠完全腦缺血的腦能量代謝；(3)改善局部腦缺血引起的腦水腫；(4)對缺血區局部腦血流和軟腦膜微循環有明顯改善作用；(5)抗血栓作用；(6)能顯著改善局部腦缺血引起的記憶障礙；(7)對腦卒中易感性自發性高血壓大鼠的腦卒中具有預防和治療作用。

丁基苯酞還具有改善線粒體功能，抗氧自由基，降低細胞內鈣水平以及抑制細胞凋亡等作用。中國專利CN03137457.3公開了左旋正丁基苯酞的預防和治療癡呆的用途；中國專利CN200480029409.0公開了左旋丁基苯酞在制備預防和治療腦梗塞的藥物中的應用；氨丁苯酞對血小板聚集功能的影響(參見馬軼濤，中國藥理學通報2000Feb；16(1)：72～4)。中國專利CN201010033365.6公開了丁基苯酞及其衍生物在制備治療帕金森病的藥物中的應用。