[發明專利]一種達替肝素生產方法

有效

• 申請號: 201010287122.5
• 申請日: 2010-09-16
• 公開（公告）號: CN101942038A
• 公開（公告）日: 2011-01-12
• 發明（設計）人: 劉偉;李加耀;喬德強;李艷敏
• 申請（專利權）人: 山東海科化工集團有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10
• 代理公司: 東營雙橋專利代理有限責任公司 37107
• 代理人: 侯華頌

一、技術領域：

本發明涉及一種生化藥品的制備方法，特別涉及一種達替肝素生產方法。

二、背景技術：

達替肝素是一種抗凝和抗血栓藥物，是低分子肝素的一種。達替肝素以肝素為原料，通過酸性亞硝酸鈉的解聚，硼氫化鈉還原和紫外修飾，經脫色生產得達替肝素。國際上制備方法比較單一，均為亞硝酸水溶液降解，但以此為條件，產品內部結構破壞，結構確認不合格。目前通常的生產方法是：將肝素鈉原料溶于1％醋酸溶液中，加入一定量的亞硝酸鈉溶液，控制pH值在2.3～4.0范圍內，一定溫度下攪拌反應1～4h。用5mol/L氫氧化鈉溶液調pH至6.5～7.0，并加入反應液2.5倍體積的無水乙醇沉淀，于4℃左右放置12～16h，去上清液，沉淀中加入2～3倍體積丙酮脫水研磨2～3次，于P₂O₅真空干燥即得。傳統方法只選擇了肝素可被亞硝酸降解而生產低分子，而產出物通過紅外光譜和核磁共振與達替肝素標準品對比分析，前面缺少了甲基信號，且產品穩定性差。

三、發明內容：

本發明的目的就是針對現有技術存在的上述缺陷，提供一種達替肝素生產方法，克服了傳統工藝生產產品結構不合格，產品穩定性差的缺陷，生產的產品有達替肝素歐洲標準品結構和性質一致，且穩定性好，產品收率高。

本發明的技術方案是：在肝素鈉溶液中加入含甲基的有機溶劑，在一定溫度和酸性條件下，與亞硝酸反應，引起N-硫酸基氨基葡糖殘基上的脫氨作用，進而發生重排反應引起氨基葡糖和糖醛酸之間的糖苷鍵斷裂，形成2，5-脫水甘露糖末端殘基，然后進一步處理獲得穩定的2，5-脫水甘露醇末端，得到分子量5600～6400道爾頓的達替肝素粗品，將上述達替肝素粗品經過氧化氫氧化脫色，乙醇沉淀、冷凍或真空干燥，得到達替肝素成品。

本發明的具體生產步驟如下(按照重量百分比)：將肝素鈉加入純化水溶解成3％～10％濃度，用2～6mol/L的鹽酸調節pH為1.0～3.0，然后加入0.5～2.0倍溶液體積的含甲基信號有機類溶劑，調整溫度至10～30℃時，加入亞硝酸鈉，攪拌反應30～90min，溫度控制在10～30℃；降解完成后調節pH為8～10，然后加入硼氫化鈉，攪拌反應15h；然后用鹽酸調節pH至3.0～4.0，反應5～30min后再調節pH為6～8，加入乙醇沉淀，放置6～24h；將所得沉淀加入純化水溶解成5％～20％濃度，調節pH至6～8，用濾膜過濾，濾液輸入紫外滅菌器中照射5～10min，加入1.5～3倍量乙醇沉淀沉淀放置6～24小時；將上述沉淀物加純化水溶解成10％～20％濃度，調pH至9～12，加入過氧化氫氧化6～12小時，用濾膜過濾，加入乙醇沉淀沉淀放置6～12小時；沉淀物溶解成10％～15％濃度，冷凍干燥或沉淀物經乙醇脫水于50℃以下，真空度0.095Mpa以下干燥得達替肝素成品。

上述的亞硝酸鈉的用量為肝素鈉重量的1.0％～3.0％，為重量與重量比。

上述的硼氫化鈉用量為肝素鈉重量的0.5％～2％，為重量與重量比。

上述的過氧化氫用量為溶液體積的0.2％～1％，為重量體積比。

加入0.5～2.0倍溶液體積的含甲基信號有機類溶劑，含甲基信號有機類溶劑可以采用二甲氧基乙烷。

濾液在紫外滅菌器中照射5～10min，進行產品結構修飾。

本發明的有益效果是：在肝素鈉溶液一定溶液中，在特定溫度和酸性條件下，與亞硝酸反應，通過還原和紫外照射修飾，經脫色凍干得到達替肝素產品，克服了傳統工藝生產產品結構不合格，產品穩定性差的缺陷，生產的產品有達替肝素歐洲標準品結構和性質一致，且穩定性好，產品收率高。

四、附圖說明：

附圖1是本發明的產品生產的流程圖。

五、具體實施方式：

結合附圖，對本發明作進一步的描述：